课件：抗认知功能障碍药物的安全性.pptx

抗痴呆药物的安全性北京大学第三医院 临床药学室 卫红涛 2016.09痴呆是一种以认知功能缺损可涉及记忆、执行、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间等，干扰日常生活能力或社会职业功能，在病程某一阶段有精神、行为和人格异常。痴呆AD 淀粉样蛋白瀑布反应假说 细胞内过程A?42生成增加或清除减少细胞外过程Tau改变的激酶/磷酸酶活性A?42 寡聚和沉积弥散斑块A? 沉积氧化应激慢性炎症A?40PHF-tau炎性斑块神经原缠结N治疗神经递质发生变化神经元功能异常和死亡痴呆药物分类阿尔茨海默病1 胆碱酯酶抑制剂治疗轻中度AD的一线药物（A级推荐）2 兴奋性氨基酸受体拮抗剂明确诊断为中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀合用（A级推荐）3 中药干预银杏叶制剂或鼠尾草提取物可能对治疗AD有效，尚待进一步验证（专家共识）4 其他药物和干预轻中度AD患者可以选用尼麦角林、尼莫地平、吡拉西坦、奥拉西坦、维生素E等（专家共识）血管性痴呆PDD DLB其他类型痴呆（AchE-I） 脑内乙酰胆碱含量与记忆密切相关， AchE-l主要通过抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性阻止、延迟内源性乙酰胆碱(Ach)降解，增强Ach对脑胆碱受体的作用，提高胆碱神经功能。 AChE抑制剂分类机制作用应用药动学代谢Donepezil5mg-10mg qd 4-6W乙酰胆碱酯酶改善认知、↑记忆力、注意力轻、中、重度ADVaDPDD生物利用度100%3-4h达峰t1/2约70hCYP2D6CYP3A4Huperzine A0.2mg bid同上+抗氧化应激，抗凋亡记忆障碍改善生物利用度96.9%t1/2约4h无相关数据！！！Galanthamine4mg-8mg-12mg bid 2W同上保护神经元，+， ↑记忆力轻中度AD血管性认知功能障碍生物利用度100%2h达峰t1/2约5hCYP2D6CYP3A4Rivastigmine1.5mg-3mg-6mg bid 2W乙酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶改善认知、↑记忆力、注意力轻中度AD轻中度PDD生物利用度36%1h达峰首过效应非CYP450体系多奈哌齐不良反应的因素对乙酰胆碱酯酶的选择性： 脑：血浆为7：1 左右 低剂量对心脏和小肠无明显影响心脏存在高浓度丁酰胆碱酯酶心脏迷走神经：节前纤维来源于位于延髓的迷走神经背核、疑核及孤束核。到达心脏表面脂肪垫内的神经节后发出节后纤维，与交感神经共同组成心脏神经丛支配心肌细胞。迷走神经能抑制交感神经活性及肾上腺素的释放右侧的迷走神经纤维主要支配窦房结细胞及心房肌细胞，左侧的迷走神经纤维主要分布在心房及房室结，而心室部位很少有迷走神经纤维分布对心脏影响高浓度的乙酰胆碱可减慢心率，延长P-R间期、Q-T 间期，同时降低血压，特别是对有基础心脏病的老年患者。有报道AD 患者，在服用多奈哌齐后发生了心率减慢、P-R 间期延长。也有报道多奈哌齐导致Ⅲ度房室传导阻滞、长Q-T 间期综合征。多奈哌齐主要是通过兴奋心脏迷走神经和窦房结从而影响传导系统。P-R 间期延长：表示传导通过房室交界区的时间延长，说明有房室传导障碍Q-T 间期延长：表示心室除极和复极所需时间延长，严重的心律失常，常导致心脏停跳发生严重心脏事件的报道少对血压的影响血压的高低主要决定于心输出量、外周阻力和有效循环血量。中枢胆碱能系统通过血管加压素和交感神经系统的调节，对血压产生影响。多奈哌齐片虽然对胆碱的代谢有一定影响，但对血压的影响很小，这可能与血压调控受多因素影响有关如何避免小剂量起始缓慢加量定期复查肝功能与心电图思考：心衰患者是否可受益卡巴拉汀rivastigmine 属氨基甲酸酯类化合物，与乙酰胆碱结构类似。 与乙酰胆碱酯酶形成复合物，使该酶抑制，直到氨基甲酸酯部分被羟基取代。 艾斯能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶，尤其对海马及皮层有高度的选择性，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，能够有效提高病人的认知功能、日常活动能力及改善精神症状，且耐受性好。卡巴拉汀rivastigmine提示：起始剂量1.5mg bid，最大剂量6mg bid 调药间隔2W每日随早餐和晚餐一起服用禁用于严重肝脏损害的患者胃肠道反应常在初始阶段与加量期，女性男性。可考虑tid服用?常见?内分泌代谢:体重降低(男性26%,女性,18%,)?肠胃:腹痛(13%)、腹泻(7%到19%),消化不良(9%)、食欲不振(6%到17%),恶心(29%到47%)、呕吐(13%到31%)?神经:衰弱(4%到6%),头晕(6%到21%)、头痛(4%到17%),震颤(4%到23%)?严重?心血管:心房颤动(1%),房室传导阻滞(1%),心肌梗死(1%), 病窦综合征(1%)?内分泌代谢:低钾血症(1%),低钠血症(1%)?肠胃:胃