dna损伤修复基因xpg xp wrn单核苷酸多态性与乳腺癌易感性的分析.docxVIP

优秀毕业论文 精品参考文献资料 ·中文论著摘要· DNA损伤修复基因XPG、XPC、脓Ⅳ单核苷酸多态性 与乳腺癌易感性的研究 目 的 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，它严重威胁女性健康。最新资料表明， 在中国乳腺癌的发病率已跃居女性恶性肿瘤的第一位，如何做到乳腺癌的早期预 防及降低其发病率己成为亟待解决的现实课题。 研究表明乳腺癌病因复杂，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。其中包 括基因突变，雌激素暴露，免疫监管失活，生长因子通路的异常等。DNA修复基 因的突变近年来成为研究的热点，DNA修复基因主要参与修复内外环境因素所致 的DNA损伤。D蝴复基因的突变直接影响DNA修复能力，造成DNA修复能力的 缺陷或低下，致使体内DNA损伤不断积累，最终增加细胞癌变的危险。故鉴定 DNA修复基因的结构和变异、分析其功能及阐明其在乳腺癌发生中突变易感性作 用???对于促进乳腺癌的发生、预防、诊断及治疗策略将是非常重要的。研究表明， 个体间DNA修复能力的差异主要取决于DNA修复基因单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms，SNP)。 SNP是基因组水平上由单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性，它是人类可 遗传变异中最常见的一种，占所有己知多态性的90％以上。SNP能导致氨基酸替换 进而改变相应修复酶的活性。因此，DNA修复基因SNP是导致DNA修复能力个体 差异的重要原因，特别是位于基因编码区或调节区的SNP。已有研究表明，DNA 修复基因的遗传多态性可增高个体发生癌症的危险。 DNA修复系统是人体的主要防御屏障，分为直接修复、切除修复、单连断裂 修复、双链断裂修复(double strand break repair，DSBR)、损伤跨越修复等。切除 修复又分为核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)、碱基切除修复(base excision repair，BER)、错配修复(mismatch repair，MMR)。  XPG基因是参与NER过程的基因之一，功能是从3’端切除受损DNA。该基因 有48个cSNP位点，XPGArgll04His，娼17655是目前研究者较感兴趣的一个位点。 该位点基因G_C，将使其氨基酸产物从天冬氨酸转变为组氨酸，该氨基酸的取代 改变可能影响DNA的修复过程。已经证明该基因单核苷酸多态性与膀胱癌和听神 经瘤发病有关。 肝C基因也是参与NER过程的基因之一，功能是在第一步的识别阶段XPC是 NER过程中重要的损伤识别因子，在损伤识别初期，XPC与HR23B结合成紧密的 XPC．HR23B复合体，结合到损伤的DNA分子上，通过一系列的信号转导，启动之 后的NER过程。即C基因突变可引起整个核苷酸切除通路的缺陷，它的多态改变 也可能影响核酸切除修复的功能，增加基因组不稳定性，提高肿瘤易感性。该基 因有40个cSNP位点。粥9馑因第89F显子Ala499Val，m2228000，C_T的多态引起 ～冲Val氨基酸替代；第15外显子Lys939Gln，rs2228001，A—C的多态引起 Lys---*Gln氨基酸替代。 耽队噬因是参与DSBR过程的基因之一，它的功能是修复断裂的DN觫端使 它适合连接酶的连接，它同时还有解旋酶活性。该基因有45个cSNP位点， WRNCysl367Arg，rsl346044位点是一个错义突变位点，nC的多态引起妒Cys 氨基酸替代。 本研究拟以中国人群乳腺癌患者及正常健康者静脉血样为研究对象，通过对 修复过程中的候选基因多态性位点进行PCR．RFLP方法检测基因型，并应用基于群 体的病例一对照相关分析方法及相关的统计学软件处理数据，以期发现各基因与 乳腺癌的相关性，并探索各基因与乳腺癌临床病理学参数之间的关系。所获得的 结果将有助于乳腺癌的早期诊断及预后判断，并且随着药物基因组学的发展，更 有助于制定个体化的诊疗方案。 材料和方法 本研究采用病例对照研究方法，包括乳腺癌618例，正常对照622例，均为辽 宁省人。病例为中国医科大学附属第一医院经病理诊断明确的乳腺癌患者，对照 组选自同一医院体检中心进行健康体检的人群，体检结果正常，无肿瘤病史及遗 传病史，正常对照均为女性，按年龄与病例组相匹配，在收集血液标本的同时， 2  收集每个研究对象的人口学资料及临床病理参数资料。 采用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性(Poylmeares Chin Reaction Restriction Fragment Length Poylmorphism，PCR-RFLP)的方法，检测肝G基因 XPGAspll04His多；态基因型，如，e基因即CAla499Val、XPCLys939Gln多态基因型， 聊