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细胞凋亡相关分子机制的研究进展 　　【摘要】 凋亡发生是一个主动过程，该过程的启动和进行受到基因的精确调控，目前发现细胞凋亡存在三条通路：死亡受体通路、线粒体通路和内质网通路，各条通路间又有相互联系，共同控制细胞凋亡。 　　【关键词】 细胞凋亡；死亡受体；线粒体；内质网；信号传导通路 　　细胞凋亡是生物体细胞的主动消亡过程，是多细胞有机体调控机体发育、控制细胞衰老、维持内环境稳定的重要机制。细胞凋亡发生过程的启动和进行受到精确调控，具有独特而复杂的信号系统。各种凋亡信号通过信号传导通路传至细胞内，激活靶分子而产生细胞效应，引发细胞凋亡[1]。细胞凋亡的最终途径是DNA的降解，迄今为止，细胞的凋亡过程确切机制尚不完全清楚，根据起始激活的Caspase不同，凋亡激活的途径分为3种：死亡受体活化途径、线粒体损伤途径、内质网应激启动的凋亡途径[2]。 　　1 死亡受体活化途径。 　　死亡受体活化途径又称外源性途径，是经典的凋亡途径。死亡受体介导细胞凋亡的途径主要是通过Fas/FasL、TNFR、TRAIL诱导的，各途径主要是通过跨膜受体将信号由胞外传递到胞内，衔接蛋白与受体结合后，再由执行蛋白与衔接蛋白结合，进而诱导细胞凋亡[3]。Fas/FasL：Fas（又名Apo1或CD95），是细胞表面分子量为48 kD的Ⅰ型转膜蛋白，含有319个氨基酸残基。Fas由胞浆的C末端区、跨膜区、胞膜外的N末端区三部分组成。胞内区含有死亡结构域DD，在传递凋亡信号中发挥关键性作用，但其C末端15个氨基酸若被除去，则细胞对凋亡的敏感性增强，因此也被认为是死亡抑制域；疏水性的跨膜区由19个aa组成；胞外的N末端区含有3个CRD、长度约40个aa的结构域，是配体结合区域。Fas可在许多组织细胞中表达，其中以免疫系统的表达最丰富，如活化的T和B淋巴细胞、NK细胞等，在肝、肾、心、肺、等组织中也有较高水平表达，特别是成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞FasL是Fas的配体，是由281个aa组成的分子量为40kD的Ⅱ型转膜蛋白，也分为胞内区、跨膜区和胞外区三部分。FasL的分布较为局限，主要分布在活化的T淋巴细胞表面。膜结合型的FasL（mFasL）可被金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性的FasL（sFasL），而三聚化的sFasL才具有功能。Fas的天然配体为FasL（Fas ligand），属肿瘤坏死因子配体超家族（tumor necrosis factor ligand superfamily member）成员。FasL与其受体Fas结合，诱导Fas分子聚集形成三聚体，通过胞浆内死亡结构域与适配蛋白FADD结合，FADD效应结构域与caspase-8结合形成诱导死亡信号复合物（DISC）。当DISC大量生成时活化的caspase-8可以绕开线粒体直接激活caspase家族其他成员，如caspase-3、caspase-7、caspase-6，引发细胞结构蛋白和功能蛋白裂解导致细胞凋亡；当DISC生成不足时，需先激活线粒体后才能继而活化caspase-8、caspase-3导致细胞凋亡。TNFR：TNF（mTNF）是由233个氨基酸组成的26kDa的Ⅱ型跨膜蛋白，其中前76个氨基酸作为信号肽直接引导蛋白向质膜区运动。mTNF可被金属蛋白酶TACE作用于Ala-66和Val-67氨基酸上形成一个只有17kDa的可溶性TNF即sTNF。sTNF和mTNF可以单体、二聚体或三聚体蛋白的形式共存。TNF通过TNFR1和TNFR2两种受体介导其发挥生物学效应。sTNF仅能激活TNFR1，mTNF可激活TNFR1和TNFR2。TNFR1是一个55kDa的蛋白，几乎在所有细胞类型中均有所表达，其胞内区含有DD。TNFR2是一个75kDa的蛋白，其仅在寡树突胶质细胞、星型胶质细胞、T细胞、肌细胞、胸腺细胞、人骨髓间充质干细胞中表达，其胞质区不含DD。相关研究表明生长因子颗粒蛋白前体PGRN是TNFR1和TNFR2的新配体，颗粒蛋白前体（progranulin）作为TNF的拮抗剂与二者相互反应。事实上，PGRN与TNFR1和TNFR2的亲和力胜于TNF。TRAIL：TRAIL是Ⅱ型跨膜蛋白，因为其与TNF家族成员Fas/Apo-1配体同源性极高，被命名为TRAIL或Apo2L。由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成，在其胞内区有一个短的N-端结构域，胞外有一个长的C-末端受体结合区域。TRAIL可在正常人的多种组织中表达，如心脏、胸腺、小肠、卵巢、胎盘、骨骼肌、外周淋巴细胞等，而在脑、肝及睾丸中不表达。TRAIL在维持某些T细胞动态平衡以及在NK细胞、T-细胞介导的滤过性病毒和致瘤性转化细胞的清除中发挥重要作用。 　　2 线粒体损伤途径 　　线粒体损伤途径又称内