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* * * LOGO 2015.10.16 端粒和端粒酶与衰老 Telomere and Telomerase and aging 主要内容 一 二 三 四 五 端粒简介 端粒和端粒酶与衰老 功能失调性端粒的DNA损伤灶 引起血管性痴呆的一个危险因素 影响端粒长度的因素 端粒简介 Telomere Brief Introduction Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 Elizabeth Blackburn Carol Greider Jack Szostak 发现了“端粒和端粒酶如何保护染色体” 端粒的特点 ●端粒是染色体末端一系列串联重复序 列； ●由蛋白质和DNA构成染色体的“末端 保护帽”； ●人类的端粒DNA是由长约250-3000个 串联重复的六聚体构成； ●不同物种和同一物种的不同染色体中， 端粒长度不同。 哺乳动物端粒模型—发卡结构 端粒的生物学功能 ●稳定染色体 ●防止染色体末端的融合 ●保护染色体的结构基因 ●决定细胞的寿命 1.生物制造与工业生物技术产业发展及对策 3.中粮纤维素乙醇工程化进展 ●端粒酶是一个大的核糖核蛋白 ●含有一个模板RNA和一个催化活性的蛋白质 端粒酶 通过激活端粒酶的活性，可以延长端粒，进而延长正常的人类细胞的生命周期。 细胞端粒缩短被认为是一种特殊的DNA损伤。 功能失调性端粒的DNA损伤灶 DNA Damage Foci at Dysfunctional 端粒的DNA损伤 DNA损伤是复制过程中发生的DNA核苷酸序列永久性改变，并导致遗传特征改变的现象。 碱基替换(base substitutation ) 碱基删除(base deletion ) 碱基插入(base insertion ) 外显子跳跃(exonskipping) DNA损伤修复 DNA损伤监控 端粒保护. 完整的DNA 维持染色体DNA完整性机制 Exo Beta Exo Beta 细胞衰老 肿瘤 抑制TRF2 ATM、ATR ATM、ATR 抑制 提高 表达TRF2 DNA损伤反应 端粒 异常 异常 参与DNA损伤反应的相关因子也成为评估正常的和受损的细胞端粒工具。 端粒DNA缩短引发的细胞复制性衰老，实质也是一种DNA损伤反应。 血管性痴呆患者短端粒，是否是低抗氧化能力和可能的危险因素的一个指标？ Short Telomeres in Patients with Vascular Dementia: An Indicator of Low Antioxidative Capacity and a Possible Risk Factor ? 变性病性 血管性 遗传代谢中毒性 感染性 阿尔兹海默症、路易体痴呆、帕金森病等 慢性心力衰竭、贫血、维生素B12缺乏、 叶酸缺乏等。 朊蛋白相关、HIV-I型痴呆综合征、神经梅毒 脑出血、脑缺血等。. 痴呆的类型 什么是血管性痴呆？ 血管性痴呆(VD):指由于脑血管因素导致脑组织损害所引起的认知障碍综合征。 15%-20% 50%-60% 血管性痴呆患者的表现： ● 血管性痴呆一般在50-60岁发病。近年来发 病年龄趋于中年化，男性多于女性； ● 病程短则2个月，长则达20年； ● 头痛眩晕、肢体麻木、睡眠障碍 、耳鸣、注 意力不集中和一些情绪变化等，表现为“脑 衰弱综合征”； ●但随着病情的发展，出现神经精神症状，如 发音不清、吞咽困难、而肌麻痹 失认、尿失 禁、凭空听见声音(幻听)、看见实际不存在的东西(幻视)，或情感脆弱易激惹、哭笑无常等。 引起血管性痴呆的危险因素是什么？ ★在186个人中包括149个老年患者(55-98岁)，在患有血管性痴呆的白细胞端粒与对照组相比； Southern 杂交技术 单核细胞分离 身体健康的人 对照组 阿尔兹海默症 中风患者 试验组 血管性痴呆症 样本 样品DNA提取 统计分析 图1：对照组PBMC的端粒长度的年龄图1 依赖性（CONT，空心圆）；阿尔兹海默症患者（AD，空心三角形）；血管性痴呆患者（VaD，黑圆）；中风患者（STR，灰色圆）。 对照组中PBMC端粒长度 阿尔兹海默症患者 血管性痴呆患者 中风患者 STR和AD的比值并没有显著差。然而，该比值血管性痴呆减少幅度可达两个数量级。 图2 相对危险度 阿尔兹海默症 中风相关因素 血管性痴呆 图3：两种细胞的端粒平均长度差。 对照组数据（空