第五章细胞信号转导基础.pptVIP

吉非替尼（gefitinib） 商品名Iressa，易瑞沙 。主要用于晚期肺癌的治疗。 主要通过抑制EGFR受体激酶的活化，阻断Ras-Raf-MEK， PI3K-Akt两条细胞信号途径从而抑制癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成，达到抗癌的目的。 盐酸埃克替尼（Icotinib） 我国自主研发的靶向抗癌药物，以表皮生长因子受体激酶为靶标，适应证实晚期非小细胞肺癌，已完成III期临床实验。 阿司匹林 能够抑制单核巨噬细胞中COX-2的释放和NF-?B的激活，阻断炎性细胞因子的激活。 PKA的激活及作用举例 激素（胰高血糖素、肾上腺素等） 腺苷酸环化酶 （无活性） 腺苷酸环化酶 （有活性） ATP cAMP 蛋白激酶A (PKA) （无活性） 蛋白激酶A (PKA) （有活性） 糖原合成酶 （有活性） 糖原合成酶 P （无活性） 磷酸化酶b激酶 （无活性） 磷酸化酶b激酶 P （有活性） 磷 蛋 白 磷 酸 酶 1 磷 蛋 白 磷 酸 酶 1 磷 蛋 白 磷 酸 酶 1 磷酸化酶b （无活性） 磷酸化酶a P （有活性） 磷蛋白磷酸酶抑制剂 （无活性） 磷蛋白磷酸酶抑制剂 P （有活性） + + + + - - - PLC?-IP3/DG信号转导途径 1）IP3和DAG的生物合成 促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素等作用于靶细胞膜上特异性受体（G蛋白偶联受体）后，通过特定的G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C( PI-PLC)，PI-PLC则分解膜成分-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）而生成DAG和IP3 。 receptor hormone β γ αP GDP β γ GTP αP GTP PI-PLC PIPLC + PIP2 DAG+ IP3 PI-PLC PIPLC 无活性PI-PLC 有活性PI-PLC PI-PLC PIP2 IP3 DAG 2）DAG和IP3的功能 DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的配合下激活蛋白激酶C。 IP3生成后，从膜上扩散到胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，促进这些钙储库内的Ca2+迅速释放，使胞浆内的Ca2+浓度升高。 3）PKC的功能 ①对代谢的调节作用 PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸和（或）苏氨酸残基发生磷酸化反应。靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶。从而启动一系列生理、生化反应。 如：PKC能催化质膜的Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+流入胞内；PKC也能催化肌浆网的Ca2+ -ATP酶磷酸化， 促进钙进入肌浆网。这样，在胞浆内的Ca2+浓度处于动态平衡。 丝氨酸 Serine 酪氨酸 Tyrosine 苏氨酸 Threonine PKA,PKC,PKG,Ca2+ -CaM激酶 使底物蛋白上丝氨酸或苏氨酸残基的 –OH 基磷酸化 TPK使底物蛋白上酪氨酸残基的 –OH 基磷酸化 ②对基因表达的调节作用 PKC对基因的活化过程分为早期反应和晚期反应两个阶段。 PKC能使立早基因（immediate-early gene)的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。如c-fos，AP1/jun等原癌基因。 立早基因的表达产物寿命短暂，受磷酸化修饰后跨越核膜，活化晚期反应基因，并导致细胞增生或核型变化。 3）PKC的功能 信号 signal PKC C-fos基因 AP1/c-jun基因 mRNA mRNA C-fos蛋白 AP1/c-jun 蛋白 PKC PKC AP1/c-jun 蛋白 C-fos蛋白 P P C-fos蛋白 P AP1/c-jun 蛋白 P P 早期反应 晚期反应 转录激活 PKC对基因的早期活化和晚期活化 Ca2+ -钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 钙调蛋白（CaM）为钙结合蛋白，当胞浆的Ca2+浓度≧10-2 mmol/L时， Ca2+与CaM结合，其构象改变而激活Ca2+ -CaM激酶（或其他酶，如NO合酶）。 Ca2+ -CaM激酶的底物谱非常广，可以磷酸化许多蛋白质的丝氨酸和（或）苏氨酸残基，使之激活或失活。 如： Ca2+ -CaM激酶既能激活腺苷酸环化酶，又能激活磷酸二酯酶，从而调节细胞内cAMP的浓度。 Ca2+ -CaM激酶也可以激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性。还可以调节PKA活性。 Ca2+ + Ca2+ CaM Ca2+ -CaM Ca2+ -CaM激酶 无活性 Ca2+ -CaM激酶 有活性 NO合酶 无活性 NO合酶 有活性 P 精氨酸 NO 瓜氨酸 + Ca2+-CaM的作用 PKA,PKC,PKG,Ca2+ -CaM激酶 使底物蛋白上丝氨酸或苏氨酸残基 的 –OH 基磷酸化 二、酶耦联受体信号转导途径 酶耦联受体均为单次跨膜蛋白，受体的细胞内结构域本身具有酶活性，或是受