液体灭菌制剂.ppt

液体灭菌制剂 液体灭菌制剂：制剂注入或穿过皮肤组织、黏膜而应用于人体的验证经灭菌的药物剂型。 合格的液体灭菌制剂应该是无菌、无热源、安全稳定的产品，具有与血液相等或接近的pH值和渗透压。 流体的流动和输送 自学 水针剂 水针剂是指水溶性注射剂。它是四类针剂(即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性的一种注射剂。 水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针。 水针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品无菌的要求。 灭菌及质检 热原 热原（pyrogens） ：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物的代谢产物。 产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。 组成：热原=内毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide) 、磷脂、蛋白质 致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。 热原的性质 (1) 耐热性 60℃1h无影响，100℃不降解，180℃3～4h、200℃60min、250℃30-45min或650℃1min可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。 (2) 滤过性 体积1～5nm之间，一般滤器均可通过，但活性炭可以吸附热原。 (3) 水溶性 (4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。 (5) 其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超声波破坏。 热原的主要污染途径 (1)注射用水：是热原污染的主要来源； (2)原辅料； (3)容器、用具、管道与设备等； (4)制备过程与生产环境； (5)输液器具。 热原的去除方法 (1)高温法；250℃，30min以上。 (2)酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。 (3)吸附法：针剂用活性碳，用量为0.05-0.5%(w/v)。 (4)离子交换；10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8% #122弱酸性阳离子交换树脂。 (5)凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。 (6)反渗透法；三醋酸纤维膜。 (7)超滤法；3.0～15nm超滤膜。 (8)其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。 热源检查方法 家兔法：由于家兔对热原的反应与人基本相似，目前家兔法仍为各国药典规定的检查热原的法定方法。《中国药典》2005年版规定的热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。检查结果的准确性和一致性取决于试验动物的状况、试验室条件和操作的规范性。家兔法检测内毒素的灵敏度为0.001μg/ml,试验结果接近人体真实情况，但操作繁琐费时，不能用于注射剂生产过程中的质量监控，且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。 细菌内毒素检查法（鲎试剂法）：利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法．细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。鲎试剂法检查内毒素的灵敏度为0.0001μg/ml,比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，试验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，目前尚不能完全代替家兔法。 灭菌参数（F值和F0值） 灭菌参数在灭菌中的意义与作用 无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了保证产品无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。 主要原因： ①灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温度； ②无菌检验方法也在局限性，难以用现行的无菌检验法检出微量的微生物。 2、D值 杀灭微生物速度-时间过程符合一级动力学过程： dN/dt=-kt，即lgNt=lgN0-kt/2.303 令D值为斜率的负倒数，即D=2.303/k＝t/（lgN0-lgNt） 当lgN0-lgNt＝lg100-lg10＝1时，D=t/(lg100-lg10) D值：在一定温度下杀死被灭菌物品中90％微生物所需的灭菌时间；也可定义为降低微生物一个十位数或一个对数值（如log100降低到log10）所需的时间。 D值因待灭微生物的种类、药液的配方及性质、用作生物指示剂的微生物种类；微生物所接触的表面的性质、灭菌工序（如温度）等不同而各异。 3、Z值 灭菌温度升高，速度常数k值增大，D值减少。在（10