糖尿病周围神经病是变,南京会议——李焱教授.pptVIP

那么多元醇通路是如何发生发展的呢？ 但是山梨醇脱氢酶的活性并不会随之增加，造成山梨醇在体内的蓄积 山梨醇在体内蓄积会引起渗透压升高，进而造成组织和细胞损伤。 山梨醇蓄积引起肌醇丢失，进而导致Na+-K+-ATP酶活性下降，细胞能量供给异常 多元醇通路会消耗大量的NADPH，引起还原型谷胱甘肽和NO减少，（GSH在人体内是一种重要的抗氧化剂，保护许多蛋白质和酶分子中的巯基，能够清除人体内的自由基。）抗氧化能力下降，氧化应激升高。（氧化应激是指体内氧化和抗氧化作用的失衡，导致中性粒细胞炎症侵润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的重要因素。 这三个方面引发糖尿病慢性并发症，特别是糖尿病性神经病变并发症。 如果能够有效抑制醛糖还原酶活性，早期干预、阻断多元醇通路，无疑对糖尿病慢性并发症的治疗能够 * 不管发病机制如何，神经纤维出现的病理改变都是相同的，大纤维主要表现为节段性脱髓鞘，小纤维可能是轴突变性； * 夏科氏（Charcot）关节病：1868年Charcot首先描述神经性关节病故也称为Charcot关节病。为无痛觉所引起，又有无痛性关节病之称。常见于40～60岁，男∶女=3∶1。 糖尿病性神经病，可发生足小关节（跗跖、跖趾、趾间等）无痛性肿胀等。 临床表现：神经性关节病关节逐渐肿大、不稳、积液，关节可穿出血样液体。肿胀关节多无疼痛或仅轻微胀痛，关节功能受限不明显。关节疼痛和功能受限与关节肿胀破坏不一致为本病之特点。晚期，关节破坏进一步发展，可导致病理性骨折或病理性关节脱位。 * RCT：随机对照试验；FDA:食品和药物管理局 ；PDPN：糖尿病感觉运动性多发性神经病( 然而，许多研究表明，强化控制血糖后，DPN发生率仍然较高。 然而，STENO-2研究显示 ，尽管对糖尿病患者进行降糖、降脂和生活方式的综合干预*治疗，随访13.3年，标准治疗组仍有54%自主神经病变和46%周围神经病变进展，强化治疗组也有55%外周神经病变和49%自主神经病变进展。提示综合干预遏制DPN进展的病效有限。 * 蛋白激酶C（PKC）旁路、己糖胺旁路、终末糖基化产物（AGEs）、多元醇旁路 * 第 * 页 美国ADA（美国糖尿病协会）在糖尿病并发症用药指南中单独列出了针对神经病变发病机制的药物列表，我们可以看到依帕司他是目前唯一上市销售的醛糖还原酶特异性抑制剂， * 糖尿病周围神经病变的病因可能是多因素的,在这一点上存在共识。针对异常代谢途径对多种化合物进行了临床试验，其中包括一些醛糖还原酶抑制剂（ARI），抗氧化剂α-硫辛酸，PKC-β抑制剂ruboxistaurine和2种ACE抑制剂。不幸的是，这些试验大部分都未能明确减缓进展性的DPN神经损伤。只有醛糖还原酶抑制剂依帕司他和抗氧化剂α-硫辛酸在临床中得以使用。 aasd（亚洲糖尿病学会） * * * * 多元醇通路又称山梨醇通路，由醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶共同构成，醛糖还原酶以NADPH为辅酶，将葡萄糖还原为相应的糖醇一山梨醇，再由山梨醇脱氢酶将山梨醇氧化为果糖。糖尿病患者多元醇通路代谢增加，导致山梨醇大量产生。山梨醇极性很强，难以透过细胞膜，而在神经细胞内蓄积，产生渗透性损伤，最终导致糖尿病神经病变的发生。同时，山梨醇过多还影响神经组织对细胞外肌醇的摄取，改变了Na十／K+一ATP酶的活性，使神经细胞肿胀、变性，生理功能降低，传导速度减慢。高水平的ET与神经流减少及神经组织的病理改变有关，引起神经缺血，导致神经传导部分阻滞[5考虑其作用机制为依帕司他作为ARI，能抑制醛糖还原酶活性，改善多元醇通路代谢异常，减少了山梨醇的生成，同时可能与其较好地控制血糖有关。 常规治疗（不使用神经病变药物，只控制血糖血压等） * 从科研角度中正中运动神经传导速度是精标准 * MFWL（minimum F-wave latency）、VPT可以用于评价糖尿病神经病变的发展程度。上述结果显示，依帕司他可以明显缩短正中运动神经的F波最短潜伏期（MFWL）（p0.001），明显提高下肢远端处内踝VPT（振动感觉阈值）（p0.05）。参考文献：《醛糖还原酶抑制剂依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的长期临床疗效观察》 2006年发表Diabetes Care 上的研究显示了依帕司他可改善神经病变的主观症状。左边粉色柱状图是依帕司他治疗组，右边蓝色柱状图是对照组，在上肢、下肢麻木，感觉异常和迟钝、痉挛的改善情况都明显优于对照组，而且改善率都达到50%以上。 * 以正中MNCV为指标进行的分层分析表明 * * 对于依帕司他临床应用中的不良反应表格中，我们可以看到，主要的不良反应是肝功能异常，发生率为0.38%，这也是由于依帕司他80%通过肝脏代谢，所以重度