《分子生物药剂学》第3章 药物转运体.pptxVIP

第 三 章 药 物 转 运 体Drug Transporters 目 录第一节 药物转运体的种类与性能（Types and Properties of Drug Transporters）一、外排转运体（Efflux Transporters）二、内流转运体（Infflux Transporters）第二节 药物转运体的研究模型（Models for the Study of Drug Transporters）一、体外模型（In Vitro Model）二、在体模型（In Situ Model）三、体内模型（In Vivo Model）第三节 药物转运体在新药研发中的应用（Application of Drug Transporters in New Drug Development）一、药物分子设计（Drug Molecular Design）二、药物递送策略（Drug Delivery Strategy）三、药物靶标应用（Drug Target Application） 第一节 药物转运体的种类与性能 1 ABC转运体家族，主要包括（1）P-糖蛋白（2）乳腺癌耐药蛋白 （3）胆酸盐外排泵（4）多药耐药相关蛋白 （5）多药和毒素外排蛋白（1）分布与亚型（2）结构与功能（3）转运机制（4）抑制剂与诱导剂（6）影响因素（7）疾病关联性第一节 药物转运体的种类与性能（Types and Properties of Drug Transporters）一、外排转运体（Efflux Transporters）2 P-糖蛋白1. 分布肠道、肝脏、胰腺胆管等上皮细胞血脑屏障内皮细胞、人体真皮层等2. 结构与功能由MDR1基因编码跨膜区（疏水性）核苷酸结合区（亲水性）防御屏障功能3P-糖蛋白的二级结构 P-糖蛋白3. 转运机制模型假设“疏水吸尘器模型”“翻转模型”4P-糖蛋白的两种转运模型(a) 疏水吸尘器模型; (b) 翻转模型 P-糖蛋白 3. 转运机制 底物特点： ①疏水或两性化合物 ②有共平面的芳环结构 ③pH为7.4时带正电荷 4. 抑制剂与诱导剂类型举例抑制剂维拉帕米、环孢素、红霉素、酮康唑、伊曲康唑、奎尼丁、依克利达、卡维地洛诱导剂卡马西平、苯妥英、扑米酮、苯巴比妥、利福平、贯叶金丝桃素5 P-糖蛋白 5. 影响因素影响因素举例外源性物质黄曲霉毒素B1可下调小肠内P-gp糖蛋白 mRNA表达环境压力加热、震动分化剂维甲酸钠和丁酸钠性激素雌酮和雌三醇可增加细胞内P-gp表达膳食组分维生素D缺乏，大鼠脑内P-gp功能和表达下调，过剩则上调黄酮类化合物香豆素等6 P-糖蛋白 6. 疾病关联性疾病状态P-gp癫痫功能增加，表达上调阿尔茨海默病表达下调糖尿病功能降低，表达下调肝损伤功能增加，表达上调帕金森病表达下调卒中表达上调肌萎缩性侧索硬化症表达上调7 乳腺癌耐药蛋白2. 结构与功能由655个氨基酸组成分子质量约为72kDa一个C端跨膜区域MSD一个N端ATP结合区域NBD阻挡外源性物质入侵1. 分布 胎盘、卵巢、肝、胆管、肾脏、小肠、结肠上皮细胞膜表面8 乳腺癌耐药蛋白来源代表性底物内源性胆固醇、雌二醇等固醇类及其类固醇硫酸盐、血红素、卟啉、核黄素、某些抗叶酸剂外源性夫拉平度、米托蒽醌、伊立替康、伊马替尼、吉非替尼、阿西替尼、拉帕替尼、雌激素酮-3-硫酸盐、叶酸、原卟啉IX、普伐他汀、诺氟沙星、奥美拉坦、西咪替丁3. 转运机制 底物特点：带正电或带负电的分子有机阴离子普通糖醛酸结合物或硫酸结合物等9 乳腺癌耐药蛋白 4. 抑制剂抑制剂举例特异性抑制剂烟曲霉毒素C、Kol34非特异性抑制剂依克利达药物类抑制剂吉非替尼、伊马替尼非药物类抑制剂姜黄素、橙皮素10 乳腺癌耐药蛋白影响因素举例性激素、妊娠相关激素雌激素、孕激素、催乳激素低氧条件缺氧诱导因子或形成异二聚体氧化还原信号转录因子与BCRP的抗氧化元件作用可下调BCRP的转录水平DNA启动子甲基化上调BCRP在人骨髓瘤细胞中表达量5. 影响因素11 乳腺癌耐药蛋白6. 疾病关联性BCRP胃癌、肝癌、子宫内膜癌、结肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤高表达肿瘤细胞生长及转移，产生耐药促进与消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、白血病、脑肿瘤等肿瘤病患的抗药性及预后有关12 胆酸盐外排泵1. 分布、结构与功能分布：肝细胞胆小管侧膜以及整个小叶区域。结构：12个跨膜螺旋区域，N端和C端均位于细胞质侧， 是串联复式结构，按TMD-NBD-TMD-NBD的形式排列。功能：主要负