《分子生物药剂学》第10章 药物的胞内靶向与动力学.pptxVIP

第十章 药物的胞内靶向与动力学第一节 细胞处置及动力学一、入胞途径二、入胞的影响因素三、胞内转运四、胞吐五、胞内动力学第二节 细胞器靶向一、胞浆递送二、 内体/溶酶体逃逸三、细胞核靶向四、线粒体靶向五、内质网靶向六、溶酶体靶向第一节 细胞处置及动力学一、入胞途径纳米粒的入胞途径分为：（1）内吞（2）直接入胞1、内吞概念：内吞作用是目前公认的生物体摄取生物大分子的主要途径，它通过细胞膜的变形将细胞外物质转入细胞内。（1）大颗粒吞噬（Phagocytosis）（2）小颗粒胞饮（Pinocytosis）胞饮又可以进一步细分为：（1）网格蛋白介导的内吞（Clathrin-Mediated Endocytosis）（2）小窝蛋白介导的内吞（Caveolin-Mediated Endocytosis）（3）非网格蛋白/小窝蛋白依赖的内吞（Clathrin and Caveolin-Independent Endocytosis）（4）大胞饮（Macropinocytosis）图1 细胞胞饮及胞吐途径2、直接入胞（1）一些小粒径颗粒（10 nm）由于其特殊的形态或表面性质（两性离子）扰乱细胞膜的磷脂双分子结构，增加膜流动性，可直接扩散进入胞浆。（2）此外，CPPs的修饰也可引导颗粒直接入胞。（3）物理方法中电致孔使用最为广泛，被成功应用于基因工程。二、入胞的影响因素纳米粒的物理化学性质对细胞摄取的影响，主要如下：（1）粒径（2）表面电位（3）弹性（4）形状（5）靶向配体修饰分类配体受体靶细胞小分子配体叶酸叶酸受体上皮肿瘤甘露糖/半乳糖半乳糖凝集素巨噬细胞/树突状细胞糖蛋白转铁蛋白转铁蛋白受体脑、肿瘤多肽/蛋白VEGFVEGF受体内皮细胞RGD整合素肿瘤血管内皮细胞胰岛素胰岛素受体脑CLT1多肽纤维连接蛋白肿瘤基质抗体HER2单抗HER2HER2阳性肿瘤/link?url=z6D6DkTgIR4ML7MRG6PyNlS707RhAj3E5ukKIhxAPWB5xdl-cuhcBs5NEERdoSHK3Fvl_77B0X96FaV25IHKVNr_QWKY9qwYEkgYMQghpj-l3FUjUZkE3nz0_1qpr3u_wd=eqid=8a600523000d052000000005601407c5抗转铁蛋白受体抗体转铁蛋白受体脑核酸核酸适体蛋白质/小分子肿瘤表1 主动靶向纳米粒及常用配体三、胞内转运对纳米粒的物理化学性质如表面电荷、修饰基团进行合理设计，使其具备克服内体屏障的能力，协助它们到达胞浆、细胞器和其他细胞内结构，有助于实现药物胞内高效递送的目的。四、胞吐胞吐是运输囊泡通过与细胞膜的融合将内容物释放到细胞外基质的过程。纳米粒的出胞与内吞和胞内转运过程相关，主要分为5条途径。五、胞内动力学1、纳米粒摄取动力学2、纳米粒胞内动力学3、胞内药物动力学第二节 细胞器靶向表10-2. 细胞内药物作用靶点及对应药物亚细胞结构药物靶点及药理作用应用溶酶体α-葡萄糖苷酶、β-氨基己糖苷酶、β-呋喃果糖苷酶、/link?url=mXfl9XRsOvL7HM8tdfT_qxcpXdTvyCVIftPIeYxezcXGkU_Zqx5ZJ5bLTy0mQ6fSwd=eqid=a84798fd003f2cac000000045ff162b9α-/link?url=mXfl9XRsOvL7HM8tdfT_qxcpXdTvyCVIftPIeYxezcXGkU_Zqx5ZJ5bLTy0mQ6fSwd=eqid=a84798fd003f2cac000000045ff162b9甘露糖苷酶酶替代疗法溶酶体贮积病质网抗原肽向APCs递送抗原并形成MHC-I类分子复合物肿瘤免疫荧光染料内质网环境依赖性荧光响应肿瘤诊断及ER示踪，离子检测吲哚菁绿、酞菁、卟啉类光敏剂、近红外荧光团内质网应激肿瘤治疗/诱导免疫原性细胞死亡奥巴克拉Bcl-2抑制剂，引起线粒体相关自噬肿瘤治疗姜黄素肌浆网钙泵抑制剂慢性肉芽肿病细胞浆抗肿瘤药物、siRNA、质粒利用穿膜肽等直接递送至胞浆肿瘤治疗等线粒体GamitrinibsHSP90肿瘤治疗抗氧化剂（辅酶Q、姜黄素、α-生育酚）抑制及清除ROS神经退化性疾病，缺血再灌注损伤3-溴丙酮酸己糖激酶抑制剂肿瘤治疗神经酰胺、香紫苏醇、阿霉素诱导凋亡肿瘤治疗PNA（核酸类似物）抑制突变mtDNA的复制线粒体基因缺陷疾病细胞核化疗药（阿霉素）、抗肿瘤蛋白（凋亡素、凋亡诱导因子）DNA诱导肿瘤凋亡治疗性DNA（DNA疫苗、TRAIL质粒）转录机制肿瘤免疫/肿瘤治疗转录因子（Oct4, Sox-2, c-Myc, Klf 4）DNA诱导多能干细胞（组织工程）一、胞浆递送提高纳米粒细胞摄取的策略主要有：（1）受体介导的内吞（2）CPPs（3）物理方法二、