第七章 致癌作用与其评价.pptVIP

第七章 外来化合物致癌作用及其评价 第一节 化学致癌机理 ? 一、体细胞突变说（基因机制） 第二节 致癌物的分类 第三节 致癌作用的影响因素 和阻断化学致癌过程的途径 （一）联合作用 ? ? （一）控制致癌物的接触? ? （二）高危人群的检出与保护 ? ? （三）化学预防 ? ? 第四节 化学致癌危险评价 一、化学致癌危险评价的主要方法 二、哺乳动物长期致癌试验 二、哺乳动物长期致癌试验 2、剂量设计 3、实验期限与染毒时间 4、观察指标 5、诱癌试验结果的判断 3 类：未分类的人类致癌物: 人类致癌性证据不确切，且实验动物致癌证据也不确切或有限的化学物、混合物、环境接触物归入此类。 此外，人类致癌性证据不充分，但实验动物致癌性证据充足，而且有足够的实验证据表明实验动物致癌机制 也作用于人类的一类化学物（混合物）也归入此类。 不能放入其它任何类别的化学物也放在此类。 4 类：可能对人类无致癌性: 人类和实验动物中缺乏致癌性数据的一类化学剂、混合物归入此类。 有时，人类致癌证据不确切，并且动物实验强烈证实无致癌性的一类化合物也归入之中。 三、按照致癌物的作用特点对致癌物的分类： 国际肿瘤研究所（I A R C）将致癌物分为三大类： 遗传毒性致癌物， 非遗传毒性致癌物， 暂未确定遗传毒性致癌物。 1 、直接致癌物： （1）概念：指其化学结构固有特性是不需机体代谢活化即可致癌者，具有亲电子活性，能与亲核分子（包?括DNA）共价结合形成加合物。 ???（2）这类物质绝大多数是合成的有机物，包括：内酯类、烯化环氧化物、亚胺类、硫酸脂类、活性卤 代烃（卞基氯、甲基碘）等。 3.1 遗传毒性致癌物 (genotoxic carcinogens) 遗传毒性致癌物对DNA造成损害，大部分“经典”的有机致癌物基本上属于这一类。 2 、前致癌物： （1）概念：指需要机体代谢活化后才具有致癌活性，故往往不在接触其的局部部位致癌，而在其发 生代谢活化的组织致癌。 （2）分类：前致癌物可分为天然和人工合成两大类 天然物质及其加工产物主要有五种： 黄曲霉毒素 环孢素A（一种霉菌产生） 烟草和烟气 槟榔 酒精饮料 ?????? 人工合成的包括有： 多环或杂环芳烃（如苯并〔a〕芘、苯并〔a〕蒽、二苯并〔a，h〕蒽? 等）； 单环芳香胺（如邻甲苯胺、邻茴香胺） 双环或多环芳香胺（如2-萘胺、4-氨基苯、联苯胺等） 喹啉、硝基呋喃、硝基杂环类 偶氮化合物 甲醛和乙醛 氨基甲酸 酯的乙、丙、丁酯 卤代烃中的氯乙烯 3 、无机致癌物： 釉、钋、镭、氡可能由于放射性而致癌。 镍、钛、铬、钴、铅、锰、铍及其某些盐类均可在一定条件下致癌，其中，镍、钛致癌性最强。 注：无机致癌物中，有些可损伤DNA，故列入这一大类。但有些可能是通过改变DNA的聚合酶的保真性而致癌，并非突变机理，不损伤DNA。 3.2 非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens) 非遗传毒性致癌物不与DNA反应，可能间接地影响DNA并改变基因组导致细胞癌变，或者通过促长作用、增强作用导致癌的发展。 1 、促长剂： 指单独不具致癌作用，却可在亚致癌剂量的致癌物启动后，与机体接触，促进肿瘤形成的物质。 促长作用是致癌作用的必要条件。 ???? 例：苯巴比妥对大鼠和小鼠的肝癌发生有促进作用； ?????? 糖精对膀胱癌有促癌作用； ?????? 丁基羟基甲苯（BHT）可作为小鼠的肺肿瘤的促长剂 2 、细胞毒物： 最早的理论认为其慢性刺激可以致癌。目前认为导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生， 以至发生肿瘤。其确切机理尚不清楚，也有人认为细胞毒物可诱发癌基因活性。 ? ????????? 例：氮川三乙酸（NTA）可致大、小鼠肾癌和膀胱癌。初步发现其作用机理是将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸收。由于锌对这些细胞有毒性，可造成损伤并导致细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤形成。 3 、 激素 一般认为长期在体内维持高水平激素才能在内分泌敏感器官中诱发肿瘤。 如，孕妇使用人工合成雌激素（乙烯雌酚，DES）保胎，可能使其女儿于青春期发生阴道癌。 有些物质虽非激素，也可干扰内分泌系统而致癌。 4、 免疫抑制剂 如硫锉