揭开白血病的遗传学秘密.docVIP

揭开白血病的遗传学秘密 陈轶翔/编译 彼得·诺维尔(左)和大卫·亨格福德发现了费城染色体（ph染色体） ● 能够快速进行DNA（脱氧核糖核酸）测序的技术深刻地揭示了，无论是白血病患者自身，还是各个白血病患者之间，都存在着遗传基因的多样性。 1959年，美国费城追狐癌症治疗中心的大卫·亨格福德（David Hungerford）和美国宾夕法尼亚大学医学院的彼得·诺维尔（Peter Nowell），在显微镜下观察取自两位慢性粒细胞白血病(CML)患者的血细胞，发现其存在着惊人的异常状况：这些血细胞中的22号染色体有很大一部分缺失。 这是人们首次关注白血病与遗传基因的关系，实际上这是第一个被发现的与癌症相关的遗传基因异常。现证实，95%的慢性粒细胞白血病(CML)患者的血细胞中均存在粗短的费城染色体（因首先在美国费城发现而得名）。 当部分9号染色体和22号染色体发生易位时，就形成了费城染色体。该易位使得BCR和ABL两种基因汇聚融合，形成一个异常的实体，被称为一个融合基因，使细胞变为恶性的。 尽管这种融合基因很早就已被识别，然而单基因变化如何就会导致白血病，人们对这一问题的了解进度缓慢。“很久以前，我们就已经了解这些染色体的变化，但除此之外，我们知之甚少。”伦敦癌症研究所从事儿童白血病研究的梅尔·格里夫斯（Mel Greaves）说。 但在过去10年左右的时间里，上述状况开始有所改观，快速DNA测序技术，向我们传达了大量的关于各种类白血病基因变异方面的信息。这些基因的鉴别，有助于研发新的治疗白血病和其他癌症的方法。 研究表明，慢性粒细胞白血病与单个基因变异之间的直接关系，是一种异常现象。大多数类型的白血病都是由一组基因变异而引起的，无论是白血病患者自身，还是各个白血病患者之间，基因变异都存在着很大的差异。总的来说，有数百个基因，包括几十个融合基因，牵涉到不同种类的白血病。但个体病例只是涉及到少数可能的基因变异。 这与实体瘤形成了鲜明对比，例如，乳腺癌或结肠癌，在个体病例中，通常会有几十个基因变异。实体瘤病例也显示出，基因组不稳定性是普遍存在的，有DNA的复制、缺失或是大量的互换，而这些在白血病的病例中则是罕见的。 每个肿瘤的基因变异数量相对较小，或许可以解释，为什么某些类型的白血病很容易就能治愈。比如，大约95%的被诊断为慢性粒细胞性白血病的患者，由于服用专门对抗BCR–ABL融合蛋白的药物，5年后仍然活着。 基因的变异 9号染色体（正中）的一部分与22号染色体的易位，产生了费城染色体 根据引发白血病的血细胞前体的类型，白血病可以分为淋巴细胞白血病和粒细胞白血病两种。根据发病的急缓，上述两种白血病又有急性、慢性之分。每一类型的疾病，所牵涉到的基因列表都是不同的，但是彼此之间存在大量的重叠部分。 例如，慢性粒细胞性白血病中的费城染色体所具有的特征，也同样存在于5%的患有急性淋巴细胞白血病（即ALL，最为常见的儿童期癌症）的儿童病例中。大约有25%的急性淋巴细胞白血病患儿，都存在着不同的染色体易位，从而导致了ETV6和RUNX1两种基因的融合。RUNX1的变异在急性髓系白血病例(AML)中也很常见，该病患者主要为老年人，发病速度很快。 为了找出导致疾病的基因变异，研究人员努力寻找那些经常出现的、或是存在于很多患者病例中的基因变异。蒂莫西·莱伊（Timothy Ley）是来自密苏里州圣路易斯市华盛顿大学的一位癌症遗传学家，他所领导的研究团队进行了一项迄今为止规模最大的白血病基因测序研究，分析了取自于200例急性髓系白血病患者的细胞。 莱伊和他的同事们对其中150例患者的细胞的外显子组（即基因组的蛋白质编码部分）进行了解码测序，同时对其余50例患者的全部基因组进行完整测序。 他们发现了非常有价值的信息。在被研究的急性髓系白血病例中，99.5%的患者至少有一种基因类别（共9种）发生了变异，包括肿瘤抑制基因，神经信号基因和那些调节控制髓细胞发展的基因，而正是髓细胞的发展会导致癌症的出现。莱伊透露说，“几乎对于每一位病人，我们都已经能够确定其发生变异的基因组，或是其变异的途径。” 值得注意的是，他们发现，3/4的急性髓系白血病患者，其牵涉到表现遗传学的基因都发生了变异，表现遗传学是指在不改变基因序列的前提下对DNA进行化学修饰，影响DNA的作用功能。 位于纽约，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家罗尔思·莱文（Ross Levine）认为，表现遗传学的化学修饰作用在白血病治疗中的重要性，已经成为摆脱测序研究的、最令人惊异的深刻见解之一。他说，“那些基因在3年或5年前，没有人会特别关注的；但是现在它们会经常性地反复出现。” 白血病患者体内另一类常见的变异基因，涉及到各种类型血细胞的发育与分化。根据引发急性淋巴细胞白血病的血细胞前体类型的不同（B或T是