表观遗传学与肿瘤..ppt

表观遗传学与肿瘤 表观遗传学概念 表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化、可遗传的基因表达调控方式的学科； 一般来说, 细胞的基因组中除了DNA和RNA序列以外还有很多调控基因表达的信息, 虽然它们本身不会改变基因的序列, 但是可以通过对DNA的修饰、蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子间的作用, 影响和调节基因的功能, 并且通过细胞的分裂和增殖周期影响遗传, 这些都属于表观遗传学所研究的范畴。 表观遗传概念与机制 表观遗传是指基因表达或蛋白表达改变不涉及基因DNA序列的变化、但可随细胞分裂和增殖而稳定遗传的现象。 表观遗传机制对于人体多种细胞的生长和分化都是重要的，如X染色体失活等一些正常细胞生理功能都由表观遗传所决定。 随着年龄的增长或环境的影响，细胞正常的表观遗传状态可能被打破，从而导致促癌基因的异常活化或抑癌基因的失活、促进肿瘤形成。 表观遗传修饰主要包括DNA及一些与DNA密切相关的蛋白质的化学修饰，某些非编码的RNA也在表观遗传修饰中起重要作用；因此表观遗传修饰可从DNA、组蛋白、染色质及RNA等多个层面上调控基因的表达。 常见表观遗传修饰机制包括：基因组印记、DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA、染色质重塑 一、DNA甲基化与肿瘤 在早期发育阶段，甲基化和非甲基化交替 是细胞得以生长和分化的关键程序， 有保证细胞正常发育和基因组稳定性的重要作用 在正常细胞内，启动子区的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤(CpG)呈非甲基化状态，而大多数散在分布的CpG二核苷酸常多发生甲基化。 DNA甲基化一般与基因的沉默有关，非甲基化则与基因的活化相关，去甲基化往往与沉默基因的重新激活有关。 正常的甲基化对于维持机体的功能是必需的，如基因印记、X染色体失活、细胞分化、胚胎发育等；而异常的DNA甲基化则会引起疾病甚至肿瘤的发生，异常CpG的重新甲基化通常被认为是人类癌症发生的早期特征 人类肿瘤细胞株中，许多肿瘤相关基因5’端启动子区CpG岛发生高甲基化，如某些抑癌基因、细胞周期调节基因、肿瘤转移抑制基因、DNA修复基因及血管生成抑制基因。有些在不同的癌症中高甲基化，有些只在特定的癌症中甲基化； 恶性肿瘤的另一个特点是重复序列如卫星DNA和寄生DNA的甲基化程度降低，低甲基化的基因组不稳定、易突变； 在许多癌症中，细胞整体呈现低甲基化水平，并随着肿瘤进展，低甲基化水平加强；基因整体甲基化水平降低可增加某些基因表达，如ras、myc等原癌基因活化，形成突变热点、转座子异常表达、基因不稳定等，促进肿瘤发生 Paz等对人类12种肿瘤70多个肿瘤细胞系进行了15个基因的系统分析： 每种肿瘤至少有1种基因启动子区发生高甲基化； 这种启动子甲基化具有肿瘤类型的特异性； 结直肠癌 DNA错配修复基因(hMLH1)、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-MGMT)、金属蛋白酶组织抑制剂3(TIMP) 乳腺癌 仅O6-MGMT基因高甲基化 信号途径关键位置基因异常甲基化可导致该途径的异常激活或抑制 Wnt途径中的Wnt抑制因子-1(WIF-1)基因，编码蛋白与Wnt配体竞争卷曲蛋白受体的结合、阻断Wnt信号，为该途径的负反馈调节基因，该基因的异常高甲基化与鼻咽癌、膀胱癌、食管癌等多种肿瘤的发生有关 基因的CpG位点是自发突变的重要位点，人类肿瘤P53基因突变25%发生于该位点，结直肠癌者达50% DNA甲基化与早期诊断：可以检测体液中某些基因的异常甲基化状态，为肿瘤的早期诊断。 如检测肺癌患者痰液中P16甲基化状态作为肺癌辅助诊断手段 检测粪便中分泌型卷曲相关蛋白2基因甲基化状态诊断结直肠癌 DNA甲基化与肿瘤发展及预后 结肠腺瘤性息肉病基因(APC)启动子甲基化可预示宫颈癌转移和复发、并提示患者处于高危状态 肝癌细胞钙粘蛋白基因甲基化与血管浸润及肿瘤转移有关 基因异常甲基化还可与染色体缺失协同抑制基因表达，并且有互作效应 卷曲同系物9(FZD9)基因非甲基化、该位点染色体不发生缺失的骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病患者 的1年总生存率约为90%；基因甲基化、且该位点染色体不发生缺失的患者1年总生存率约为75%；基因非甲基化且该位点染色体发生缺失的患者1年总生存率达40%左右，而基因甲基化、且该位点染色体发生缺失的患者1年总生存率仅15%左右。 组蛋白修饰与肿瘤 染色质通常由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA组成，组蛋白是染色质的基本结构蛋白； 组蛋白的N-末端可通过甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等翻译后修饰，改变DNA与组蛋白之间的相互作用，影响染色质的松散与集缩，从而激活或抑制转录，其中以组蛋白甲基化、乙酰化尤为重要； 组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)协调催化完成； 修饰的部位一般位于N-末端的