细胞内信号传导通路.ppt

综上所述，细胞信号转导障碍对疾病的发生发展具有多方面的影响，其发生原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、细胞因子、自身抗体和应激等均可以造成细胞信号转导过程的原发性损伤，或可引起它们的继发性改变。细胞信号转导障碍可以局限于单一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，引起复杂多变的表现形式。细胞信号转导障碍在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以做为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。细胞信号转导障碍还可介导某些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中。随着研究的不断深入，已经发现越来越多的疾病或病理过程中存在着信号转导异常，认识其变化规律及其在疾病发生发展中的病理生理意义，不但可以揭示疾病的分子机制，而且为疾病的防治提出了新的方向。 多年来细胞信号转导系统的研究取得了很多激动人心的进展，这些进展不仅进一步阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制．揭示了信号转导异常与疾病的关联．还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。迄今为止，已研制了多种受体的激动剂和拮抗剂、离子通道的阻滞剂、以及蛋白激酶，如PTK、PKc、PK^、D38MAPK的抑制剂等。它们中有些在临床应用时已取得明确的疗效．有些也巳显示出一定的应用前景。 近20年来细胞信号转导系统的研究取得了很多激动人心的进展，这些进展不仅阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制，揭示了信号转导异常与疾病的关联，还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。 结束语： * 胰岛素信号转导机制 1)遗传性胰岛素受体异常 因基因点突变所致，包括： ①受体合成减少或结构异常的受体在细胞内分解破坏增多导致受体数量减少； ②受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸，使合成的受体不能正确折叠，与胰岛素亲和力下降； ③受体TPK活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸，胞内区TPK结构异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。 2、自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病 患者多为女性，亦有黑皮及多毛症，除糖屎病外，还台并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等。患者血中可测到抗胰岛素受体的抗体．以阻断型为主．与受体结合后可阻断胰岛索与受体的结台及效应。 血液中存在抗胰岛素受体的抗体。  3、继发性胰岛素抵抗 已证明体内胰岛素水平持续性增高可以下调IR，导致靶细胞对胰岛素的反应性下降。如发现部分肥胖者有高胰岛素血症及糖耐量的异常，并伴细胞表面的IR减少。其原因是肥胖患者通常摄人过量，使餐后血糖浓度明显增高，进而引起血中胰岛素浓度升高，长时间增高的胰岛素可通过下诃作用使IR减少，导致靶细胞对胰岛素的敏感性降低．从而出现糖尿病的症状。节制饮食可阻断这一恶性循环，使胰岛素及受体水平趋向正常。除肥胖外．高血糖和运动不足等也可引起胰岛素抵抗性糖尿病。有报道高葡萄糖的毒性作用可使IR的PTK活性降低，但其机制尚不清楚。 除了受体的异常外．已证明在严重的创伤、应激、感染时，大量产生的应激激素(如糖皮质激素)和细胞因子(如TNF—a)等可通过干扰胰岛素受体后的信号转导途径及细胞内的代谢．导致绲织细胞对胰岛素的抵抗井造成糖代谢的紊乱。 （二）肿瘤 恶性肿瘤的特征是高增殖、低分化．并具有转移能力。多种致瘤因素，如病毒感染可以导致基因突变，使得原癌基因激活或者抑癌基因失活。而它们的产物中有相当部分是生长因子、受体．或者细胞内的信号转导蛋白，因此肿瘤的信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因改变．造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现增殖失控、分化受阻和(或)凋亡障碍。而晚期则是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化．使肿瘤细胞获得了转移性。这里只讨论导致肿瘤细胞过度增殖的信号转导 肿瘤细胞RTK激活Ras-ERK信号转导 通路过强 生长因子 Grb2 Sos Raf MEK ERK 基因表达 细胞增殖 细胞膜 Pi Ras GDP Ras GTP GTP GDP ? ? 正常细胞的生长与分化受到精细的网络调节，细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。 1.表达生长因子样物质 某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，例如，sis癌基因的表达产物与PDGFβ链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似。此类癌基因激活可使生