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肿瘤分子靶向治疗 华西医院肿瘤中心 姜愚 什么是靶向治疗？ 目前没有公认的定义 广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向 肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法 传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显 靶向药物的优点 对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 具有更高的疗效 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用 靶向药物与化疗药物的协同作用 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病灶 癌症发生 肿瘤治疗的可能靶点 细胞信号靶点 细胞表面受体：EerB-R家族，c-kit, 胰岛素样生长因子受体（IGF），整合素 细胞内因子 ： Ras, Raf, MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C， STAT， ALK， 粘附蛋白（FAK），JNK激酶 核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，C/N-myc; NF-?B; Bcl-2; p53 细胞周期靶点：细胞周期素TKI，细胞周期素 凋亡靶点： Bcl-2, NF-?B, p53, TRAIL, Fas 诱导分化靶点： 维甲酸， 维生素D核激素受体 肿瘤新生血管靶点 ：VEGFR， 基质金属蛋白酶， 内皮素整合因子?VB3, 新生血管抑制物，血管抑制素、内皮抑制素） 转移靶点： 基质金属蛋白酶，化学因子受体 细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，PSMA， CD52，MUC1，CD56，C242 其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶， 热休克蛋白Hsp-90 分子靶向治疗药物分类 按照分子量大小分类 1) 小分子化合物：如易瑞沙等 2) 大分子药物：如单克隆抗体 根据作用机制分类： 1) 单克隆抗体：如美罗华 2) 酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯 3) 血管生成抑制剂：如贝伐单抗 4) 细胞分化诱导剂：如维甲酸 5) 其它：如131I，蛋白酶体抑制剂 单克隆抗体 单克隆抗体抗肿瘤机制 （如下图） 常见单克隆抗体 美罗华：CD20 赫赛汀：Her2 贝伐单抗：VEGF 爱必妥：EGFR 美罗华－抗CD20单克隆抗体 美罗华的作用机制 ADCC－激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡 CDC－抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡 与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用 美罗华 抗CD20的嵌合抗体， FAD批准的第一个肿瘤治疗的单克隆抗体； 用于下列疾病： 1) CD20阳性DLBCL 2) CD20阳性滤泡性NHL 375mg/m2, 与标准CHOP或者CVP联合，8周期 DLBCL联用CHOP方案3年无复发生存率53%，单用CHOP为46% 泽娃灵（Zevalin） 学名：Ibritumomab 2002年2月FDA批准上市 钇90（90Y）同位素标记的鼠源性抗CD20抗体 靶点：CD20抗原 Zevalin－抗CD20与Y-90偶联物 Y-90具有放射作用 释放β 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时 主要引起循环B细胞的减少 4周时外周血淋巴细胞中位数为0 12周时开始恢复 9个月的时候恢复到正常 IgG、IgA在治疗期间正常，IgM下降，至6个月时恢复 Rituximab和Zevalin疗效比较的Ⅲ期临床研究 Bexxar （百克沙） 学名：Tositumaomab 2003年FDA批准上市 I131标记的抗CD20鼠源单抗 靶点：CD20抗原 适应症：小囊性NHL化疗复发或难治的患者 美罗塔（Mylotarg） 学名：Gemtuzumab 2000年5月FDA批准上市 人源化抗体，化疗药物卡奇霉素以Gemtuzumab为载体 靶点：CD33抗原 适应症：CD33阳性AML，