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第二章 药物设计基本原理和方法 Basic Principles of Drug Design 主要内容：先导化合物的发现先导化合的优化 一、新药开发的两阶段 先导化合物的发现 （Lead Generation） 先导化合物优化 （Lead Optimization） 两者相辅相成 先导化合物Lead compound 简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。 有独特结构的 具有一定活性的化合物 是现代新药研究的出发点 先导化合物Lead compound  A chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen. The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties. 二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 1、改进和优化已有药物 （1）用药物的副作用开发新药 （2）通过药物代谢研究得到先导物 （3）以现有突破性药物作先导 （1） 用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药 （1） 用药物的副作用开发新药 如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。 经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。 异丙嗪的镇静作用 异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine) （2）药物代谢研究得到先导物 药物研究的先导物 选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大 甚至直接得到比原来药物更好的药物 （2）药物代谢研究得到先导物 （3）以突破性药物作先导 近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物 “Me-too”药物 特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 避开“专利”药物的产权保护的新药研究 比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高 是新药研究的一条重要途径, 是由仿制向创制转轨的捷径。 Me-too drug 二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 2、筛选 广泛筛选 Extensive screening 随机筛选 Random Screening 中间体筛选The screening of synthesis intermediates 高通量筛选High-throughput screening 虚拟筛选 Virtual screening Virtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ， 成为in silico-in vitro-in vivo模式 。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 类药性 Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准: 分子量在500以下； 氢键的给体不超过5个； 氢键的接受体不超过10个； 计算的分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值不超过5。 ADMET ADMET (药物的吸收, 分配, 代谢, 排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。 A：吸收 Absorption D：分配