第13章 药物相互作用与合理用药.pptVIP

临 床 药 理 学 南京大学医学院 2008.2.18 第十三章 药物相互作用与合理用药 组胺受体有H1、H2、H3 三种亚型，其分布、效应、激动药和阻滞药见表 举例：影响药物吸收的相互作用 举例：影响药物吸收的相互作用 影响药物分布的相互作用----血浆蛋白置换 Drug B Plasma Tissue Drugs A and B both bind to the same plasma protein 举例：影响药物分布的相互作用-----血浆蛋白置换 对保泰松与华法令的相互作用的重新认识 早在1959年以前就已认识到保泰松可以增强华法林的抗凝作用 随后体外研究中证实，保泰松可以将华法林从其血浆蛋白结合部位置换出来 现在的研究认识到，这种相互作用是由于保泰松立体选择性地抑制了华法林的代谢的结果 影响药物分布的相互作用----改变组织分布量 组织结合位点上的竞争置换 奎尼丁能将地高辛从其骨骼肌的结合位点上置换下来,增高地高辛的血中浓度，引起毒性反应 阿的平浓集于肝脏，使扑疟喹与组织结合减少，血中浓度增加 影响药物分布的相互作用----改变组织分布量 改变组织血流量 去甲肾上腺素减少肝血流量，是利多卡因在主要代谢部位肝脏的分布量减少，可明显减慢该药的代谢 异丙肾上腺素增加肝脏血流量，可降低利多卡因血浓度 影响药物代谢的相互作用 药物代谢与细胞色素P450酶 细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）是体内与药物代谢相关的重要酶系 CYP 3A4 CYP450酶的构成 CYP450由三部分组成 血红素蛋白（即P450 ） 黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶） 磷脂（磷脂酰胆碱） 代谢性相互作用的96%是由P450酶系介导，简称药酶 1958年由Klingberg和Gorfinkle鉴定出它在还原状态下可与CO结合，并在波长为450nm处由一最大吸收峰 重要的药物代谢酶 绝大多数药物均通过其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代谢 CYP3A4含量最多、底物特异性最广泛 占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富 约50%的药物经其催化代谢 主要CYP的底物、诱导剂与抑制剂 影响药物代谢的相互作用－酶的诱导 除CYP2D6以外，所有的CYP酶均可被诱导 CYP酶的诱导表现为DNA转录和酶蛋白合成的增加，这一过程一般需要数天或数周 在加入或停用酶诱导剂时需对原治疗药物的给药方案进行相应调整，以避免酶诱导引起的不利药物相互作用 由酶诱导而引起的药物相互作用实例 病 例 女性，24岁，患结核性胸膜炎，用异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸等治疗。 因仍持续高热，又加用了常规剂量的利福平。 六天后病人出现黄疸、烦躁谵妄等症状，又加用苯巴比妥和水合氯醛，最后病人死亡。 经肝穿刺病检发现肝细胞广泛变性坏死。 ★这是由于利福平、苯巴比妥、水合氯醛等三种药物具有药酶诱导作用，促使异烟肼加速代谢为肝脏毒性很强的乙酰肼。 异烟肼在体内的消除主要取决于肝脏对它的乙酰化能力和速度 影响药物代谢的相互作用－酶的抑制 临床上因CYP酶的抑制而引起的药物相互作用远较CYP酶诱导所引起的常见 抑制作用大多发生在酶蛋白水平上，不伴有酶蛋白含量的减少 酶抑制的过程通常要比酶诱导快得多 ★如：CYP3A4抑制使HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）发生横纹肌溶解 药物相互作用例一 病例1，女，30岁，因呼吸道感染医嘱为红霉素片，每次0.25mg，每日4次。 一周后因过敏性鼻炎医生又处方特非拉定，每次60mg，每日2次。 10天后患者出现严重心律失常，经抢救并停用特非拉定后，症状缓解。 药物相互作用例二 病例2，女，55岁，因“灰指甲” 而长期服用 伊曲康唑，每次200mg，每日1次。 后因高血压，医生又处方硝苯地平（心痛 定），每次10mg，每日3次。 5天后，患者出现心跳加快，血压骤降，经迅 速诊治，停药后恢复正常。 第二代非镇静性抗组织胺药物—特非那定 1972年研制，1982年申报，经过26个月的审评，FDA于1985年批准问世 上市152个月，使用者750万 1986-1996年间，WHO收到17个国家976例抗组织胺药的不良反应报告 发生心脏毒性反应最多的就是特非那定，因发生严重心律失常而致死者达98例，其次是阿司咪唑（息斯敏）有25例 FDA于1982年2月将其停止使用并撤出市场 合理利用酶抑制性相互作用 环孢霉素是一种价格较昂贵的免疫抑制剂，将酮康唑与环孢霉素联用可降低环孢霉素剂量从而节省药费开支 蛋白酶抑制剂沙奎那韦（saquinavir）生物利用度很低，而同类药利托那韦（ri