第七章成药性 类药性质.pptVIP

3.实例 a.从磺胺噻唑发现内皮素受体ETA拮抗剂-从抗菌药到心衰治疗药 b.由磺胺类发现5-HT6A受体结抗剂-从抗菌药到提高认知能力药 c.由苯二氮卓类发现磷酸二酯酶4 (DPE4)抑制剂-从安定药研制抗哮喘药 d.由米那普令发现多种药物的先导物 2). 路径清晰、成功率高 靶标和作用机制明确，可利用基于受体或基于药效团的分子设计，投入较少、风险较低、成功率较高。 3). 克服化疗药物的耐药性 模拟性改构药常可克服首创药的耐药性。 4). 知识产权的需要 2.模拟创新的基础—骨架和药效团 保持药效团，变换结构骨架；或变换骨架上的某些原子或基团 保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性; 变换分子骨架，赋予了分子新的性质，有利于发挥药效; 新骨架体现了结构的新颖性，具自主知识产权。 模拟创新分子设计的主要方法: 骨架变换(电子等排、优势结构、骨架迁越) 1). 以电子等排原理变换骨架结构 电子等排—分子设计的经典方法，包括：原子、基团和环系间的变换 咪唑环用取代呋喃或取代噻吩替换，适当调整侧链取代基， 模拟创新药的作用超越了首创药 2)以优势结构为导向变换骨架结构 3)以结构—活性演化的方式进行骨架迁越 钠--葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，抗糖尿病 5HT2c受体激动剂，减肥药， 因使心脏瓣膜发生变形 而上市一年后终止使用。 原因：同时激动5HT2B受体。 构象限制物，选择性大大提高， 未见心脏瓣膜发生变形, FDA已受理其上市申请。 五、双(多)靶标药物 双靶标作用的优势 同时干扰二个或多个环节, 可提高疗效 至少对10个受体亚型的拮抗作用达nmol/L, 最初被贬为“赖药”，却是世界销量领先的抗精神病药。 1.药物组合实现多靶标作用 2.双靶标药物的分类 1).两个受体的调节剂 GPCR结构、生化功能、物化性质上的相似性，较易实现GPCR双靶标药物的设计; 可以是双激动剂、双拮抗剂，或一个是激动剂，一个是拮抗剂; 双刃剑，注意发生非选择性结合。 2).两个酶的抑制剂 两个酶的抑制剂是常见的策略 a. 可是级联反应中上下游的两个酶，如：抗炎、抗过敏及抗哮喘药的靶标环氧合酶、5-脂氧酶、血栓烷A2合成酶等, 均起源于花生四烯酸氧化代谢级联反应中不同酶系，产物为炎症和过敏物质。 同时抑制两种酶有利于提高疗效。 b. 酶的不同亚型, 在受体—酪氨酸蛋白激酶中最常见 3).同时作用于受体和酶的双功能分子 设计依据--酶和受体活性中心的结构相似 4).同时作用于受体和转运蛋白或离子通道 内源性物质的受体及其转运蛋白常是研发中枢神经系统药物的靶标 兼具α、β1-肾上腺素能受体拮抗作用 和钙通道拮抗作用片段，抗高血压 3.双靶标药物的设计方法 1).连接型双靶标分子 用不同长度的连接基(L)将二个药物分子(A和B)连接 二个分子缺少共同的药效团，保留了原分子的全部结构特征 连接基可化学或代谢酶降解，分解出A、B二个药物分别作用于A、B, 要求A、B的活性强度与药代性质相同或接近 A--L--B A + B +(L) 释放NO的非甾体抗炎药 阿片受体激动剂 镇痛作用优于二个药物单用 核苷类和非核苷类HIV逆转录酶双重抑制剂 作用于同一靶标的两个不同位点，非裂解型双靶标分子; 核苷类作用于酶活性中心，非核苷类作用于酶的变构位点 烷化剂与EGFR激酶抑制剂的结合 2).融合型分子 二个先导分子的药效团有部分相同特征，可共用相同部分，融合于同一分子中 5HT1A受体拮抗剂和5HT重摄取抑制剂融合 保持了药效团；节省相当大的结构片段；双靶点抑制作用。 5-脂氧酶抑制剂和H1受体拮抗剂融合—治疗过敏性哮喘 组胺和白三烯是引起过敏和炎症的重要介质，阻断组胺并阻止白三烯生成的双重抑制剂，是研发新型抗过敏性哮喘的两个环节 抑制ACE,NEP—抗高血压和心肌梗死双重作用 ACE:血管紧张素转化酶 NEP:中性内肽酶 3).并合型分子 并合型分子常来源于随机筛选得到，也可将存在相同药效团的二个分子直接合并成一个分子而无需加入连接基; 常比融合型分子更简化，分子质量较小，是设计多靶标药物的理想策略 α2受体和SERTI拮抗剂—抗抑郁药 环氧合酶和5-脂氧酶双重抑制剂 4.双靶标药物的物化性质 面临两大难题： 生物学方面，如何确保靶标组合的合理性和在病理过程中的顺应性，使体内外活性协调一致； 化学方面，如何使构建的分子在药效、药动和物化性质匹配合理。 设计技巧：准确地确定药效团，将相同的药效团特征作为共有特征,在不影响药效团距离和取向的部位，剪切掉重复的不必要的原子，用化学键连接。 连接型：分子尺寸较大，与药代空间的交集较小，成药几率较小； 融合型：融合部分在缓冲区剪裁掉了部分原子或片段，活性与物化/药代空间的交集较大，增