第十四章 新药药物动力学研究(1).pptxVIP

第十四章 新药的药物动力学研究;新药研究开发中药物动力学的作用 1、临床前药物动力学研究： 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究： 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 ;新药临床前药物动力学研究的基本原则： （1）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。;新药临床前药物动力学研究的基本要求 试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。 ;3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。 ;4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点 Cmax附近：至少3个采样点 消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的1/10～1/20。 5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。;临床前药物动力学研究内容;血药浓度-时间曲线;动力学评价 在体实验（原位灌流）;离体实验;Caco-2细胞模型吸收预测;药物的分布;药物与血浆蛋白的结合;注意事项;药物的代谢;药物的排泄; 新药临床药物动力学的基本内容与要求; 1.符合GCP要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用质量标准的中试放大产品。;4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。年龄以18–45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。 5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 ;6.药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临床前药物动力学研究的相关内容。;7.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药物动力学参数包括：tmax、t1/2、Cl、 、 、 稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。 ;新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 生物样品的特点： * 取样量少 * 药物浓度低 * 干扰物质多 * 个体差异大;生物样本的测定方法： （1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱－质谱联用法等； （2）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等 （3）微生物学方法 ;测定方法注意点;生物样本测定方法的方法学验证指标 1、精密度 2、准确度 3、特异性 4、样品稳定性 5、回收率 6、标准曲线和定量范围 7、定量下限;目前用于生物样品测定的部分仪器;正电子发射断层显像 (Positron Emission Tomography,PET) 基本原理： 利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击靶核发生核反应,产