第三章 药物溶解和分配.pptVIP

4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 HPLC法测定药物分配系数 原理是根据药物油/水分配系数P与容量因子K呈线性相关。 tR—保留时间。t0—死时间。tc—冲洗时间。 选择一组已知P值的同系物，测定tR ，计算K。作lgP-lgK图，由斜率和截距离求出a、c。然后测得药物的tR，由上式计算得LgP 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 薄层层析法和纸层析法测定分配系数 根据药物的比移值Rf与药物在系统中的分配系数P关系来确定P的大小。 可选择已知lgP的化合物，测定比移值Rf，求得Rm。进而求得lgK。再测量未知样品的Rf，可求得其lgP。其优点是速度快，样品无需严格的纯化。 测定药物分配系数要注意：溶剂系统、恒温条件、pH及附加剂等影响因素 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 影响药物溶解的因素： 1)温度 2)粒径大小 3)晶型 4)溶剂的pH 5)添加物（溶质）的影响 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 温度 温度对药物溶解的影响取决于溶解过程是吸热还是放热。对吸热过程来说，以lnX对1/T作图， (斜率为负值)。温度升高利于吸热过程，溶解度增大。温度降低，溶解度也降低。对放热过程而言，以lnX对1/T作图， (斜率为正值)。温度升高溶解度降低。当 时，所需摩尔溶解热小，溶解所需温度低，溶解度较大 。温度对溶解的影响满足公式： 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 温度对部分互溶体系溶解度的影响 ——下临界溶解温度体系 部分互溶体系的相互溶解度随着温度的降低而增大。两液层的浓度逐渐接近，到某温度时，两液层浓度相等，成为均匀溶液。 如三乙胺-水体系，下临界温度为18.5C(291K)，其相应的溶液组成为30%的三乙胺。 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 温度对部分互溶体系溶解度的影响 具有上下临界溶解度的体系 如烟碱-水体系，上临界温度208C，组成为32%，下临界温度为60.88C，组成为29%。 无临界溶解温度 如乙醚-水、氯仿-水体系为无临界溶解温度体系，温和温度下体系只能部分互溶。 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 粒径大小对药物溶解度的影响 难溶药物的溶解度与粒径大小的关系为： S1、S2分别表示粒径为r1、r2的粒子的溶解度。s表示固液之间的界面张力。M表示药物的分子量。r表示固体密度。R为气体常数，T为绝对温度。其中： 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 晶型对药物溶解度的影响 由于分子间力和分子构象的影响。药物呈现不同的晶型(crystal form)或多晶型(Poly-morphic form)。同一化学结构的药物，因结晶条件如温度、溶剂、冷却速度等不同而得到不同晶格排列的结晶。 稳定型、亚稳定型、无定形 溶剂化物(solvates)： 药物结晶过程中，因溶剂分子加入使晶体的晶格发生改变而得到的结晶。该现象称伪多晶现象(pseudo-polymorphism)。 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 pH对药物溶解度的影响 弱酸类药物的影响 弱碱类药物的影响 4-5 药物的分配系数及测定与影响因素 溶质对药物溶解度的影响 强电解质 在水中完全电离的物质。一般随温度升高而溶解度增大。含结晶水的无机盐，随溶解吸热，温度升高溶解度增大。当高于32C，结晶水释放，为放热反应，溶解度反而降低。 弱电解质 溶解度取决于溶剂类型、温度和pH。 难溶性电解质 在水中溶解度小于0.01g/100g，在水中不电离。相同温度下，溶度积越大，溶解度也越大。 使用增溶剂、助溶剂等能增加药物溶解度。 4-6 π加和法计算分配系 数及LgP的应用 由于LgP和ΔG有关，药物在两相间转移时标准吉布斯自由能变为： 在同一体系中，P和lnP可以通过改变取代基(如―CH2―基)测定分配系数求得。添入取代基对于P的贡献可得到一个取代基常数π，可以表示为： 由于LgP和π值时具有可加性自由能项，任何有机化合物的LgP都可写成通式： 整个分子的LgP值，可由分子的各组成部分的 π 值加和得到，这就是有机化合物的分配系数结构可加性。应用此法可以根据化合物的结构预测其LgP值。 4-6 π加和法计算分配系 数及LgP的应用 影响取代基常数p的加和性因素： 1) 分子内氢键：分