药物化学1 解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

解热镇痛药和非甾体 抗炎药 本章主要内容 第一节　解热镇痛药 第二节　非甾体抗炎药 第一节　解热镇痛药  Antipyretic Analgesics 解热镇痛药的 作用 ??解热 使发热的体温降至正常 ??镇痛 对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等 解热镇痛药的作用部位  ??作用于下丘脑的体温调节中枢， 使发热的体温降至正常。 ??对正常的体温无影响 解热镇痛 药的作用部位  ??作用于外周抑制环氧酶 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用 作用靶点  ??前列腺素（Prostaglandine，PG） ??作用机理： 抑制Prostaglandine的生物合成 ??实验依据： 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相关。 解热镇痛药与镇痛药比较  ??作用部位外周-中枢 ??作用靶点环氧酶-阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 ??牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性 分类（结构）  ??水杨酸类（阿司匹林*） ??苯胺类（对乙酰氨基酚*） ??吡唑酮类（安乃近） 发现都较早 临床上应用的时间较久 水杨酸类：阿司匹林  结构和化学名 ??Aspirin ??乙酰水杨酸 ??2-乙酰氧基苯甲酸 ??（2-Acetoxybenzoic acid） 发现-早期历史  ??在公元前五世纪Hippocrates（希波克拉底） ??描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 发现-早期历史  ??在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来。 发现 -水杨酸  ??1860年Kolbe合成 ??开辟了一条工业生产的道路 发现-水杨酸  ??不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 ??1875年水杨酸钠作为在临床上使用 ??1886年水杨酸苯酯应用于临床 发现  ??乙酰水杨酸于1853年被合成 ??在1898年开始药用。 合成  杂质Salicylic Acid ??未反应的原料 ??产品储存水解产生Salicylic Acid 过敏性杂质  ??合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响 其它杂质  ??药典规定应检查碳酸钠中不溶物 水解及产物的变化  ??水解生成Salicylic Acid， ??Salicylic Acid较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快 ??碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。 水杨酸的氧化  代谢  ??代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物， 并以此从肾脏排出体外 Aspirin的代谢途径  作用  ??百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药?? 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 作用靶点  ??不可逆的花生四烯酸环氧酶COX抑制剂 ??抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用 老药新用途  ??用于心血管系统疾病的预防和治疗 ??最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 ??其应用范围不断被拓展 不良反应  ??对胃粘膜的刺激作用 ??可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）  Aspirin衍生物  构效关系  乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。 合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。 对乙酰氨基酚  ??Paracetamol ??扑热息痛 ??N-（4-羟基苯基）乙酰胺 ??（N-（4-Hyd