抗生素备课远第二章抗生素的作用机制.pptVIP

第二章 抗生素的作用机制 研究机制目的：在分子水平上认识抗生素的作用原理和选择性毒性作用，为抗生素的临床应用提供理论依据，推动新抗生素的研究从随机筛选转向理性筛选。 原始作用点：抗生素进入菌体内，最初作用于细菌的构造或代谢系统。包括：细胞壁的合成、核苷酸和核酸的合成、蛋白质合成，能量代谢。 第一节 抑制细胞壁合成的抗生素 作用于细胞壁的抗生素有较好的选择性毒性 肽聚糖是细胞壁主要成分，肽聚糖由N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）、N-乙酰葡萄糖氨和肽组成。 一、β-内酰胺类抗生素 主要作用于细胞壁肽聚糖合成系统 对繁殖期细菌有杀菌作用，对静止期细菌无作用。 14C青霉素标记实验证明细菌中有一些能与青霉素结合的蛋白，称为青霉素结合蛋白（PBP），它是一些与细菌细胞壁合成有关的酶（转肽酶、 D-Ala-羧肽酶）。 转肽反应包括两个步骤： 1、转肽酶与酰基-D-丙氨酰-D-丙氨酸共体底物形成酰基-D-丙氨酰酶中间体，同时释放出一分子D-丙氨酸； 2、然后这个中间体将酰基D-丙氨酰基团转给一个游离氨基酸的受体底物。 青霉素抑制转肽酶机制：青霉素与肽聚糖末端的D-Ala-D-Ala的结构相似，替代底物与酶的活性中心结合。（如图） 这两者都有高度反应性的酰胺键而与转肽酶作用 二、糖肽类抗生素 万古霉素、泰古霉素（替考拉宁）和瑞斯托菌素是糖肽类抗生素，主要是抑制细菌肽聚糖的合成，作用于细菌细胞壁合成中的脂环。（如图） 三、其他类抗生素 （1）杆菌肽 杆菌肽是环肽类抗生素，抗G+球菌，作用于细菌肽聚糖合成的脂环上，抑制了如下反应 (2)磷霉素 作用于G+与G-，在细菌肽聚糖合成过程中，抑制UDP-Glc-NAc-丙酮酸转移酶 磷霉素的化学结构与磷酸烯醇式丙酮酸相似。 (3)D-环丝氨酸，邻甲氨酰-D-丝氨酸 环丝氨酸的结构与D-丙氨酸相似，作为D-丙氨酸的拮抗物而抑制肽聚糖的合成。 抑制反应如下： 第二节 作用于细胞膜的抗生素 一、多肽类抗生素 多黏菌素B、黏菌素和短杆菌肽S等均为环肽类抗生素，前两者对G-杆菌及绿脓杆菌有杀菌作用，后者对G+有作用。可损伤细胞膜，引起胞内各种物质的外漏，细菌死亡。 机制：多黏菌素与G-杆菌外膜的脂多糖和内膜的酸性磷酸脂结合，活化磷酸脂酶，引起脂质分解。 杆菌肽主要引起电子传递系统与氧化磷酸化的解偶联。不但作用于原核也作用于真核细胞膜，所以选择毒性较差。 二、多烯类抗生素 有两性霉素B、制霉菌素A等。只作用于真菌和原虫的细胞膜，使钾离子等胞内成分漏出。对细菌细胞膜无作用。 机制：真菌细胞膜上存在固醇，而细菌细胞膜中没有。两性霉素B与真菌细胞膜中固醇结合，损伤细胞膜通透性，引起一些物质如K+、氨基酸、核苷酸等外漏，影响细胞正常代谢，抑制真菌生长。哺乳动物细胞膜中含有的是胆固醇，而真菌为麦角固醇，两性霉素B对后者的亲和力高于前者，因此它有一定差异毒力。 三、离子载体抗生素 能在分子内部螯合金属离子,形成配位结合的脂溶性化合物,有助于离子通过细胞膜的抗生素,统称为离子载体抗生素。作用是扰乱细胞膜的离子运输。如缬氨霉素易螯合K+，但不能用Na+替代K+，它与K+形成缬氨霉素-K+复合体，有效地屏蔽了分子内部的亲水基团，而使分子的四周呈疏水性。因此复合替能从膜的一侧运输至膜的另一侧。 莫能霉素螯合Na+。 第三节 抑制蛋白质合成的抗生素 氨基糖苷类、四环类、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等许多抗生素的原始作用点都是蛋白质的合成系统。 一、抗生素与核糖核蛋白体的结合 50S亚基：氯霉素、大环内酯类、林可霉素 30S亚基：四环素、链霉素、春日霉素 50S与30S亚基：卡那霉素、庆大霉素、新霉素 二、蛋白质的合成过程与抗生素的作用 蛋白质合成过程分为起始、肽链延长和终止三个阶段 1、抑制起始反应 如春日霉素抑制30S复合物的形成，选择性抑制起始反应，对延长肽链的反应几乎无作用。 2、抑制肽链延长过程 如：四环素抑制氨基酰-tRNA与核糖体A座的结合。 3、抑制蛋白质合成的终止反应 氯霉素、林可霉素等抑制肽转移酶(阻断肽与tRNA的结合），阻断了终止反应。 三、抑制蛋白质合成的抗生素 1、氯霉素 作用于细菌的核糖体50S亚基的L16蛋白质，23S rRNA，抑制肽转移反应。 2、大环内酯类抗生素 细菌核糖体的50S亚基的L16蛋白质，23S rRNA，抑制肽转移反应，阻断蛋白质合成。 3、四环类 细菌的核糖体对四环类抗生素的敏感性比动物核糖体高100~1000倍。所以这类抗生素有较好 差异毒力。 4、氨基糖苷类 以抑制蛋白质合成的起始反应为主，作用机制较为复杂 第四节 抑制核苷和核酸的合成 一些抗生素抑制核苷的生物合成和核酸的聚合作用，多数是抗肿瘤，也有一些是抗细菌的，如利福霉素、新生霉素。 利福