第三章酰化反应-药物合成千反应gcz.ppt

* 腈类化合物也和酮一样可为酯所酰化 * * * 烯烃的C-酰化 烯烃与酰氯在三氯化铝催化下发生酰化反应，亦可看作脂 肪族碳原子的Friedel-Crafts 反应 * 第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化 * 加成的方向服从马氏规则：酰基优先进攻氢原子较多的碳原子 酸酐、羧酸亦可代替酰氯进行上述反应 催化剂：多用HF、 H2SO4、PPA 开链烯烃和环状烯烃具有同样的效果，而且炔烃同样可发生类似的酰化反应 * 第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化 * * 羰基化合物的?－位C-酰化 醛酮等羰基旁碳上的氢，一般称为?－活泼氢，在碱的作用下，失去一个氢，形成一个碳负离子，而碳负离子旁的碳氧双键可以分散这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定： 因此?-碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳原子大，所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇式，因此在不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。这里我们只涉及碳的反应，前章我们谈到了碳上的烃化反应，这里我们讲碳上的酰化反应 (烯醇式) * 羰基化合物的?-位C-酰化 活性亚甲基化合物的C-酰化 酮及羧酸衍生物的?-位C-酰化 烯胺的C-酰化 * ?－二酮、 ?－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亚甲基在醇盐作用下与酰化剂(一般多用酰氯)反应，发生酰化反应 * 吸电子基团的强弱顺序： －NO2 －COR －SO2R －CN －COOR －SOR －Ph * * * 丙二酸酯也可利用这个方法制取α-酰基丙二酸酯，导入酰基后的丙二酸酯在酸性条件下（用含有少量硫酸的乙酸或丙酸处理）进行加热，则可发生脱羧反应，利用这些化合物对酸敏感、易脱羧的特点来制备用其他方法不易获得的酮。 * 以羧酸酯为酰化剂与含?－位活泼甲基、亚甲基、的酮、腈、酯等化合物在碱存在下进行酰化反应，可形成?－二酮、?－羰基腈及?－羰基酯 整个反应可逆 羧酸衍生物的?－位C-酰化 * (1) Claisen 反应 Claisen 反应：羧酸酯与另一分子含?－活泼氢的酯进行缩 合的反应 除去EtOH, 使用强碱EtONa、Ph3C-Na、NaH、NaNH2 * 不含活泼?－氢的酯 含活泼?－氢的酯 与 缩合 OK(?-酮酸酯) 不含?－活泼氢 甲酸酯(HCOOR)、 苯甲酸酯(ArCOOR)、 草酸酯(ROOC-COOR)、 碳酸二甲酯(MeO-CO-OMe) RCH2COOR? 含活泼?－氢的酯 与 含活泼?－氢的酯 缩合 OK(?-酮酸酯) RCH2COOR RCH2COOR R ＝ R，R ＝ R R ? R ，R ? R 同一种酯缩合 不同酯缩合 产物复杂，合成无意义 RCH2CORCHCOOR 产物单一 * * 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 * 影响因素： i） ii ) * iii)酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含α -H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含α -H的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5 * 例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成 * * Diekmann 反应： 分子内的两个酯基发生分子内缩合得环状?－酮酸酯的反应 * 收率 n=3 B=Na 81% n=4 B=Na 76% * * * 酮、腈的?－位C-酰化 酮与各种酯作用，在酮的?－位为酯所酰化，是合成1,3-二酮及?－酮醛的有效方法，机理与Claisen反应类似 * 对于不对称酮的?－位C－酰化反应，酯酰基进攻取代基少的一侧?－位上，一般是： 如用不含?－位活泼氢的酯与酮缩合，副产物少，产物较单一 副产物：含?－位活泼氢的酮在强碱存在下发生Aldol自身缩合 酸酐在三氟化硼催化下也可对酮进行?-位C－酰化，得?－二酮 且对于不对称酮，酰基主要导入取代基较少的一侧?－碳原子上 * 酯与有α-C位氢的酮、腈的酰化 * 分子同时含有酮基和酯基时可发生分子内?-位C－酰化： * 讲到此！ * 当用环状酸酐酰化时可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环合得芳酮衍生物，如二甲苯与2-甲基丁二酸酐反应最后可得萘满酮衍生物。 * 如酰化剂的烃基中有芳基取代时，且芳基取代在β、γ, δ位上则易发生分子内酰化而得环酮，其