《医学遗传学左》第六章多基因遗传病.ppt

Linkage Analysis Methods Linkage Package MLINK, LODSCORE 进行两点法的连锁分析 所需基本文件 家系*. Ped 参数*. Par: 外显率、拟表型率、疾病基因等位基因频率、误诊率、遗传模式 Makeped. exe L I F S/G V L S L I F S V L S Affected Normal 137 143 137 143 几个研究实例 A－1型短指症 —— IHH基因 乳腺癌基因 —— BRCA1,2 某一A-型短指/趾家系 家系I/II/III中IHH基因的突变情况 乳腺癌基因——BRCA1,2 100kb长的BRCA1基因由21个外显子组成位于17号染色体长臂D17S1321和D17S1325中间,这个基因被认为是肿瘤抑制基因，作用是调节细胞生长和分化，它的分离是研究形成癌的危险因素的重要线索，不仅乳腺癌和卵巢癌，还有结肠癌和前列腺癌均与该基因有关。 BRCA2基因位于13号染色体，它若发生突变，妇女一生中有80%的发病可能性。。 中国在遗传病研究中的优势与不足 人口众多 （意味着疾病人数也很多） 有很多便于遗传分析的大的家系 但… … 国内部分临床医生缺乏对疾病进行分子遗传研究的热情与了解 * * * * * * 精神分裂症遗传因素占80％。 * 位点间的连锁不平衡是一种数学关系。反映的是两个位点之间或等位基因之间的关联程度。 多基因遗传、易感性、易患性、阈值、遗传度的概念。 多基因遗传病的遗传度的估算方法。 质量性状与数量性状的特点。 影响多基因遗传病再发风险的因素。 疾病的基因组学 遗传标志（genetic markers） 遗传标记必须满足的二点特性：多态性与位置已知。 SNP: 大于1%，causative SNPs, functional SNPs 遗传标志（genetic markers） 遗传标记必须满足的二点特性：多态性与位置已知。 SNP:大于1% ，causative SNPs, functional SNPs STR：微卫星标记，如(XX)n， (XXX)n， (XXXX)n；其中最常用的为(CA)n。 recombination The formation of new combination of linked genes by crossing over (breakage and rejoining) between their loci. 遗传重组 重组值的计算 连锁（ linkage ） 位于同一条染色体上的基因或者遗传标记，它们在减数分裂产生配子的时候，如果倾向于把处在同样染色体上的等位基因共分离到同一个配子中去，这时基因或遗传标记之间的关系称为连锁。 问题：什么是紧密连锁？强连锁？不连锁？ Linkage Disequilibrium (LD) The preferential occurrence of a disease gene is associated with specific alleles of linked markers. LD is the non-random association between alleles at two loci. The extent of LD is typically measured by D’. 连锁不平衡 单倍型（haplotype） 单倍型：同一条染色体上紧密相连的两个或两个以上多态 位点的状态的组合。 Phenotype Black eye GATATTCGTACGGA-T Brown eye GATGTTCGTACTGAAT Black eye GATATTCGTACGGA-T Blue eye GATATTCGTACGGAAT Brown eye GATGTTCGTACTGAAT Brown eye GATGTTCGTACTGAAT Haplotypes AG- 2/6 GTA 3/6 AGA 1/6 SNP SNP SNP 重组热点划分成的单倍型块（haplotype block） 在单倍型块中选取标志性位点（tagSNP） 基本概念 allele, allele frequency, genotype, phenotype genetic makers recombination linkage linkage