制药工艺师学复习提纲.docVIP

第二章 化学合成药物工艺路线的设计和选择 工艺路线设计与选择的研究对象 （1）即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药(investigational new drug，IND) 的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 （2）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 （3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 半合成与全合成 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类 。 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。 工艺路线设计的基本方法 一. 类型反应法 二. 追溯求源法 三.分子对称法 四、模拟类推法 使用追溯求源法设计抗真菌药益康唑的工艺路线 采用模拟类推法设计喹诺酮类抗菌药诺氟沙星和环丙沙星的工艺路线 采用分子对称法设计骨骼肌松弛药肌安松和中药活性成分川芎嗪的工艺路线 第三章 化学合成药物工艺研究 反应条件和影响因素 （1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量 以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。 （2）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、 溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。 （3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意 考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。 （4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线 中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等， 来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 （5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间 有关。有效地控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。 （6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反 应的原辅材料及溶剂中分离出主产物； 分离方法基本上与实验室所用的方法 类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等技术等。 （7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，所有中间体都必须有一定的质量标准，最终 产品必须符合国家规定的药品标准。化学原料药生产的最后工序（精制，干 燥和包装）必须在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）规定的条件下进 行。 溶剂对反应的主要影响 在药物合成中，绝大部分化学反应都是在溶剂中进行的，溶剂还是一个稀释剂，它可以 帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞的机会，从而加速反 应进程。 1、溶剂对反应方向的影响 溶剂不同，反应产物可能不同。例如甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上还是在甲 基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。二硫化碳为溶剂，甲基侧链溴代，反应收率 85.2%； 硝基苯为溶剂，溴代发生在苯环上，邻、对位溴代收率 98%。 2、溶剂对产品构型的影响 3、溶剂对反应速率的影响 有机化学反应按其反应机理来说，大体可分成两大类：一类是游离基反应，另一类是离 子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应无显著影响；然而在离子型反应中，溶剂对反应 影响很大。 极性溶剂可以促进离子反应，显然这类溶剂对 SN1 反应最为适合。例如盐酸或对甲苯磺 酸等强酸， 它们的质子化作用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭削弱； 而在氯仿或苯中， 酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而质子化作用得到加强，结果加快反应速率，甚至 发生完全不同的反应。例如 Beckmann重排，其反应速率决定于第一步骤的解离反应，故极 性溶剂有利于反应。 改变溶剂能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。 如碘甲烷与三丙胺生成季铵盐的 反应，活化过程中产生电荷分离，因此溶剂极性增强，反应速率明显加快。研究结果表明， 其反应速率随着溶剂的极性变化而显著改变。如以正己烷中的反应速率为1，则在乙醚中