医学遗传学临床--单基因遗传病.pptVIP

第一节 分子病 第一节 分子病 血红蛋白分子结构 2、珠蛋白基因及表达特点 正常血细胞形状： 异常血红蛋白造成红细胞形状改变 （二）珠蛋白基因突变类型： 1、单个碱基替代 错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端 6Glu→Val） 2、移码突变 碱基缺失或插入（Hb Tak β链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC） 3、密码子缺失和插入 组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺 少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常 4、无义突变 Hb Mckees Rorks变异型，β链 145UAU→UAA，C端少了2个氨基酸. 5、终止密码子突变 Hb seal Rock变异型，α链UAA→GAA，多31个氨基酸 6、基因缺失 7、融合突变 Hb Lepore 变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链 异常血红蛋白的主要遗传效应： 血红蛋白稳定性改变，表现为：多肽链构象改变；血红素所在位置 的构象改变。 血红蛋白带氧能力降低（红细胞增多症或高铁血红蛋白病）。 （三）常见的血红蛋白病 临床表现： 镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。 （2）血红蛋白M病(高铁血红蛋白症 ) 遗传学发病机制 AD 正常血红蛋白血红素中铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接 （α87His，β92His）和作用（α58His，β63His） 患者上述某个密码子发生碱基置换， His→Tyr，导致部分血红素 的二价铁离子（Fe 2+）变成高价铁离子（Fe 3+），形成高铁血红蛋 白，影响携氧能力。 临床表现 血红蛋白携氧的能力下降→组织缺氧→紫绀 2.珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起的溶血性贫血。 α珠蛋白生成障碍性贫血(αthalassemia) β珠蛋白生成障碍性贫血(β-thalassemia) ……… 是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血。 遗传学机制：常染色体不完全显性 α0 地贫（ α地贫1 ） ： 一条16号染色体上缺失两个α基因，表示为- - ，不能生成α珠蛋白肽链 α＋地贫（ α地贫2 ） ： 一条16号染色体上缺失一个α基因，表示为– α ，能生成部分 α链 携带者与正常人婚配 两个携带者婚配 （2）β珠蛋白生成障碍性贫血（βThalassemia） 遗传学 AR β0地贫：完全不能合成β链 β+地贫：能部分合成β链（约为正常的5% ~ 30%） β地贫的分子机制 点突变(常见) 缺失突变 患者基因型通常为β0 / β0 及 β0 / β+ 1.患者不能合成β链； 2.α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应； 3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。 2）中间型β地中海贫血： 一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+，病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。 3）轻型β地中海贫血： 发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子，患者的基因型通常为β0 / βA及β+ / βA，无任何临床症状。 血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。 （一）血友病A（甲型血友病，或凝血因子Ⅷ缺乏症） 遗传学机制：XR 发病机制：FⅧ缺乏所致凝血缺陷 FⅧ AHG（抗血友病球蛋白，FⅧ凝血成分） FⅧ Ag（Ⅷ因子相关抗原） Ⅷ v WF（von Willebrand因子) 临床表型 重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血 中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显 轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少，皮 下出血较多 （二）血友病B（ Hemophilia B ） 遗传学机制：XR 发病机制：凝血因子Ⅸ缺乏或