第12章 动脉硬化药.ppt

* 第12 章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药 (anti-atherosclerotic drugs) * 第一节 血脂异常与动脉粥样硬化 一、血浆中脂类主要是： ①三酰甘油，含量最多，是机体储存能量 的形式。储存部位：脂肪组织 ②胆固醇，机体合成类固醇激素的重要原 料。合成部位：肝脏 脂肪 乳化成细 游离脂肪酸, 小的微团 甘油, 胆固醇 吸收入血 * 各种消化酶 胆汁酸盐 小肠 二、血浆中血脂的来源： * 乳糜颗粒(CM)：转运外源性脂肪(甘油三酯,TG) 极低密度脂蛋白(VLDL)：转运内源性甘油三酯 低密度脂蛋白(LDL)：将胆固醇从肝内→肝外组织（供细胞利用） 高密度脂蛋白(HDL)：将肝外组织的胆固醇→肝内。故HDL可降低血浆胆固醇的浓度。 三、血脂蛋白的分类： * 动脉粥样硬化发生的病理过程 动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是心脑血管疾病的主要病理基础。动脉粥样硬化主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。近年来越来越多的资料证明动脉粥样硬化是多种遗传基因和环境危险因子相互关联的结果。 * 血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始动机制，依次招致单核细胞为主的白细胞沿血管壁滚动、黏附于血管内皮、移向内皮下间隙，进而转化为巨噬细胞，巨噬细胞无限制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），成为泡沫细胞； * 同时在受损内皮细胞释放某些活性因子的影响下，导致血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞。泡沫细胞的脂质内涵逐渐累积形成脂质条纹。这种反应持续发生或反复发作终成AS斑块。如果斑块破裂和血栓形成，则呈现急性临床事件。 * 动脉粥样硬化发生的危险因素 动脉粥样硬化是一种多危险因素所致的慢性进展性疾病。目前已知与AS发生和发展密切相关的主要危险因素有吸烟、高血压、糖尿病和高血脂症等。 数十年前，人们已经认识到防治脂质代谢障碍是预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。 三、高脂血症与动脉硬化 临床上: 空腹血浆胆固醇或甘油三酯持续超过正常上限→高脂血症 * 正常情况下, 胆固醇或甘油三酯与血浆球蛋白结合→水溶 性蛋白,不易沉积。 病理情况下, 血浆胆固醇含量高 动脉血管壁有损伤 → 动脉粥样硬化 * 临床发现, LDL含量多→动脉粥样硬化发生 HDL含量多→动脉粥样硬化消退 临床检测血脂时, LDL越低越好 HDL越高越好 * * 第二节 调血脂药 一、HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物） 二、胆汁酸结合树脂 三、贝特类 四、烟酸 洛伐他汀 氟伐他汀 一、HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物） * 作用机制[mechanisms]： 羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶 HMG-CoA (限速酶) 甲羟戊酸 (肝脏内) 他汀类药物（—） 内源性胆固醇 他汀类药物结构与HMG-CoA相似, 与(HMG-CoA)还原酶亲和力极高, 抑制内源性胆固醇合成。 羟甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG-CoA) 洛伐 他汀 氟伐 他汀 * 洛伐 他汀 氟伐 他汀 (HMG-CoA) 胆固醇 他汀类药物作用机制 由于胆固醇合成↓，肝脏产生代偿性变化→肝细胞表面LDL受体活性↑→ 血浆LDL ↓ 因此，(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物) →血浆胆固醇↓ →血浆LDL ↓ * * [药理作用：Pharmacological effects] 调血脂作用 抑制胆固醇合成 降低血浆LDL,VLDL,TG. 升高HDL * 非调血脂作用（抗动脉硬化作用） 改善血管内皮功能 抑制血管平滑肌的增殖和迁移 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞形成 抑制血小板聚集和提高纤溶蛋白活性 * [临床应用：Clinical uses] 非家族性高脂血症 2-型糖尿病和肾病综合症引起的高胆固醇血症 器官移植后的排异反应 骨质疏松症 [不良反应及注意事项] 不良反应较轻；大剂量可见胃肠道反应、转氨酶升高等。 用药期间应定期检测肝功能。 患有肝病史者慎用。 有活动性肝病者禁用。 * 二、胆汁酸结合树脂——考来烯胺 （消胆胺，cholestyramine） 考来烯胺为苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂,不溶于水，不易被消化酶破坏 考来烯胺进入肠道后与胆汁酸牢固结合成络合物→排出体外