第八章 细胞凋亡.ppt

细胞凋亡(apoptosis) apoptosis 概述 1. 研究历史和概念 2. 形态学改变（凋亡与坏死区别） 3. 生理性与病理性细胞凋亡 4. 凋亡的诱导因素与抑制因素 5. 凋亡的分期 apoptosis 概念 1.2 形态学改变 细胞膜的变化：细胞膜出芽、空泡化 细胞质的变化：胞质浓缩、体积缩小 线粒体、内质网扩大 细胞核的变化：染色质浓缩、边集，核碎片 凋亡小体形成 1.3 生理性与病理性细胞凋亡 确保正常生长发育 维持内环境稳定（清除受损、衰老、突变的细胞） 发挥积极的防御功能（清除病毒） 1.3 生理性与病理性细胞凋亡 凋亡过多或过少都可引起疾病发生。 1.4 凋亡的诱导因素与抑制因素 细胞因子：IL-2、神经生长因子 某些激素：ACTH、睾丸酮、雌激素等防止靶细胞凋亡 某些二价金属阳离子、药物、病毒（EB病毒） 1.5 分期 apoptosis 概述 第二节 凋亡的发生机制 主要信号转导通路 重要酶学变化 主要相关基因 2.1 主要信号转导通路 死亡受体通路 线粒体通路 2.1.1 死亡受体通路（外凋亡通路） 配体 + 死亡受体 → 受体三聚体化 受体的胞内部分 + FADD + procaspase-8 2.1.2 线粒体通路（内凋亡通路） 线粒体内膜通透性增大：通透转换孔PTP开放 线粒体内膜跨膜电位(ΔΨm)下降使其通透性↑ AIF的促凋亡机制 氧化NADH→超氧阴离子→激活凋亡的线粒体通路 AIF被线粒体释放后→其他线粒体PTP开放→Cyto-C、AIF释放 不依赖caspase的DNA酶切活性，将DNA裂解为50 kb的大片段 SMAC/Diablo SMAC/Diablo被释放到细胞浆 与IAPs结合并使其失活 核酸内切酶G（EndoG）： 由细胞核基因编码，正常时于线粒体。 线粒体损伤时进入细胞核，切割DNA。 2.凋亡的发生机制 主要信号转导通路 重要酶学变化 主要相关基因 (2)分子结构特征 ①无活性凋亡蛋白酶前体 ( Procaspases)形式存在。 ②在Procaspases的N端均含有一段前区域。 ③一分子Pro-caspase只能分裂产生1个大亚基和1个小亚基 。二个分子的Pro-caspase裂解后形成2个大亚基（17~20KD）和2个小亚基（10~12KD）,共同组成的杂四聚体，为caspase活性形式。 ④在大亚基的C端均含有活性中心，其中半胱氨酸是必需氨基酸，作用部位都在天冬氨酸残基后的位点。 ⑷分类 起始凋亡蛋白酶(长N端)：如 caspase-8，9，2，10 效应凋亡蛋白酶(短N端) ：能水解特定蛋白底物，如 caspase-3，6 ，7 与炎症有关的凋亡蛋白酶：参与多种促炎细胞因子的成熟，主要与炎症信号的产生和免疫调节有关。包括caspase-1，4，5，11，12，13，14 细胞凋亡的生化改变 特点：含半胱氨酸的天门冬氨酸特异水解酶 2. 凋亡的发生机制 主要信号转导通路 重要酶学变化 主要相关基因 AIF(凋亡诱导因子)的促凋亡机制 氧化NADH→超氧阴离子→激活凋亡的线粒体通路 AIF被线粒体释放后→其他线粒体PTP开放→Cyto-C、AIF释放 不依赖caspase的DNA酶切活性，将DNA裂解为50 kb的大片段 Bcl-2家族的同源基因和蛋白 抗凋亡作用：Bcl-2，Bcl-XL等。 促凋亡作用：Bax，Bid，Bad，Bcl-Xs等。 BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。 例如与Bax的结合，使Bax失活 Bcl-2 Bcl-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,其表达的蛋白质Bcl-2蛋白最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2（B cell lymphoma/Leukemia-2, Bcl-2)而得名，与线虫ced9基因表达的Ced-9分子在结构上有同源性，具有抗凋亡作用。 Bcl-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如γ-射线、糖皮质激素、热休克、多种化疗药物。 apoptosis 概述 第三节 凋亡细胞的转归 凋亡细胞的识别与吞噬 凋亡细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸(PS) + 吞噬细胞膜表面PS受体 血栓反应蛋白(TSP)和粘附糖蛋白 apoptosis 概述 细胞凋亡与疾病的关系——