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基因调控网络构建方法研究 Harbin Engineering University 报告的主要内容 一、背景介绍 二、相关技术理论 三、基因调控网络模型 一、背景介绍 1.基因调控网络 无论是原核细胞还是真核细胞，都有一套精确的基因表达和蛋白质合成调控机制。 基因表达调控是一个复杂的过程，基因和基因产物（如蛋白质等）之间形成错综复杂的相互作用，如果将这些相互作用用线条描绘出来，将呈现出网状结构，也就是我们说的基因调控网络。 需要注意的是，基因之间并没有直接的相互作用，基因的诱导或抑制是受到特定蛋白的调控作用，而该蛋白质本身是由调控基因编码的。将蛋白质和各种酶的作用进行抽象，通过基因表达调控网络把基因之间非直接的相互作用关系呈现出来是非常有意义的，它映射了所有基因之间抽象的相互作用关系。 2.转录调控网络 根据调控事件在基因表达过程中发生的先后次序，可将其分为染色质水平上的调控，转录调控，转录后调控，翻译调控及蛋白质修饰五个层次。 转录调控：在特定组织或细胞中、特定的生长发育阶段、特定的机体内外条件下，选择特定基因进行转录表达。涉及到最多的基因与基因产物之间的交互作用，具有最大的可变性，是认识基因调控网络的最关键因素，是最重要调控环节。 3. 动态基因调控网络 目前，多数的方法都使用静态数据来分析基因网络,仅能用于指出在当前生命状态下，基因之间存在何种相互作用。而真实的基因调控网络中，尤其在某些发育过程中，各个基因的表达情况却并不是一成不变的，基因的表达值随着时间的推移存在变化，最终各个基因的表达状态可能会达到一个相对稳定的状态，如稳定的细胞间期，或者是达到一个动态的平衡状态，如细胞周期过程等。这些稳定状态也是相对的，某些关键基因状态的改变，将可能打破当前稳定状态重新回到基因表达的动态转换。 通过动态网络的研究，我们才能深入把握系统的动态特征，了解基因之间的相互作用机制、基因其对于细胞或组织功能进行调控的机理，这样我们才能够真实有效的逼近基因调控网络的真实情况，从而利用这些信息为我们进行开发新药，疾病治疗，生命研究提供帮助，并推动疾病基因组学，药物基因组学这些分支学科的发展。 二、相关技术理论 1. 基因芯片技术 基因芯片技术的原理是基于DNA分子碱基互补的特性。利用DNA序列之间的碱基互补配对原则，使固定在片基上的探针序列与从样本RNA反转录并用荧光标记后得到的cDNA结合，经由洗脱与荧光光度检测，最终获得每个探针对应的荧光强度值，这些荧光强度值能够反映出某个生命状态下基因组范围的基因表达情况。基于这些原理，该技术实现了在同一时间测定不同细胞的大量基因的mRNA水平，也就是基因表达水平。 2. 聚类技术 聚类分析是根据微阵列基因芯片数据，分析建立基因调控网络模型的常用方法。应用于基因表达数据的聚类分析方法包括： K-Means聚类算法 自组织特征映射法 自动子空间聚类算法 分层聚类算法 通过对微阵列数据的聚类得到基因表达图谱，从而分析基因表达调控的模式。 3. 数据挖掘 目前Internet上存在大量公共数据库。 三、网络模型 1. 布尔模型网络 基因调控网络的一种最简单的模型。在布尔网络中，每个基因所处的状态或者是“开”，或者是“关”。“开”表示一个基因转录表达，形成基因产物，而“关”则代表一个基因未转录，没有表达。 过于简化，存在局限性。 2. 线性模型 线性模型是一种连续的基因调控网络模型。在线性模型中，一个基因表达水平可表示为若干个其它基因表达水平的加权和，即： Xi(t+?t)=∑ωijxj(t)+η 线性模型是一种简单的数学模型，只能处理具有线性关系的基因表达数据，应用范围小。 3. 马尔科夫模型 马尔可夫链是一种随机过程，适用于分析时间序列的基因表达数据。在马尔可夫模型中，马尔科夫链假设：某一时间点的基因表达水平决定了下一时刻基因表达水平，马尔科夫模型有如下公式： C(t)=JC(t-1) 在构建基因调控网络的过程中，基于马尔可夫模型，对基因表达谱的特征提取和聚类，都表现出良好的适应性。 如果想提高模型的准确性，可以提高马尔可夫模型的阶数。 4. 微分方程模型 微分方程模型假设一个基因为一个变量，对于由n个基因组成的网络，可用如下n维微分方程来表示： 根据生物数据和建模的不同要求，函数fi可以根据实际情况确定。通常有下面两种形式： 以贝叶斯定理与贝叶斯假设为理论基础，用有向无环图的形式表示随机变量间的概率关系。网络中每一个基因是一个节点,每一个调控关系是一条边。 它可以处理随机事件、控制噪声，能够获得变量间的因果关系,所以在基因网络模型中,贝叶斯网络比其它方法更有优势。 5. 贝叶斯网络模型