药物设计学第六讲QSAR与药效团.pptVIP

负电荷中心包括： A．带负电的原子； B．三氟甲基磺酰胺中的氮原子； C．羧酸、亚磺酸或磷酸中羟基氧； D．磷酸二酯和磷酸酯中羟基； E．硫酸和磺酸中羟基氧； F．磷酸单酯和磷酸中两个羟基氧； G．四唑中的氨基氮原子。 * (六) 排斥体积 在药效团模型中，排斥体积也是一种重要的组成成分。与其余药效特征不同，排斥体积并不是对应于配体上特殊的原子或者基团，而是基于配体分子的空间特征。在配体和受体相互作用时，在配体的某些取代位置上存在某些原子或原子团可能会和受体产生不利的原子碰撞，这些位置上的原子或原子团占有的位置就构成排斥体积。在排斥体积中存在原子或原子团会大大降低化合物的活性。 * * （七）药效特征的几何约束 * 5-HT6 受体拮抗剂药效团模型示意图 * * 三、药效团的构建 A、基于配体的药效团 基本步骤 （一）配体的选择 （二）构象分析 （三）特征提取 （四）结构提取 * * * * * * Selection for active conformation Rigid molecule—optimized molecule * * (1)简化方法：最强活性化合物的优势构象 Flexible molecule * * (2)活性化合物类似法 * * * * B、基于靶点的药效团模型 * * * * 负片映射 * * * 受体映射，包络面为虚拟受体结合构象 * * * Recognition programs of pharmacophore Receptor (1993) Apex-3D (1993, Accelrys) GASP (1995, Sybyl module) DISCO (1993, Sybyl module) CATALYST (Accelrys) GALAHAD (Sybyl module) DS HipHop DS HypoGen * * 软件实现-Discovery Studio Common feature pharmacophore Generation (DS HipHop) 3D-QSAR pharmacophore Generation (DS HypoGen) 手动构建药效团 * * Common feature pharmacophore Generation(DS HipHop) * * DS HipHop * * 3D-QSAR pharmacophore Generation(DS HypoGen) * * DS HypoGen算法流程 * * * CoMSIA简介 比较分子相似性指数分析法（Comparative molecular similarity indices analysis，CoMSIA） CoMSIA 是CoMFA的扩展方法，同样需要分子活性构象的选择、分子叠合、建立空间场范围以及数据相关等过程，活性构象的选择、分子的叠合方式也同样会显著影响模型的预测能力。 * * 不同之处： CoMSIA在计算探针原子或基团与分子之间的相互作用时采用了与距离相关的高斯函数形式。 采用高斯函数的形式，可以有效地避免在传统CoMFA方法中由静电场和立体场的函数形式所引起的缺陷。由于分子场能量在格点上的迅速衰减，不再需要定义能量的截断值。 * 分子场采用5种不同的相似性场计算： 立体场 静电场 疏水场 氢键给体场 疏水受体场 由于力场考虑更全面，三维构效模型更优，在一般情况下，CoMSIA会得到更加满意的3D-QSAR模型。 * * 选择91个基于六氢吡啶结构的趋化因子（CCR5）抑制剂进行构效关系研究，采用了CoMFA和CoMSIA两种分子场分析方法。 基于六氢吡啶结构的CCR5抑制剂 例一、趋化因子CCR5抑制剂的三维构效关系研究 * * （1）所有的分子在Sybyl分子模拟软件包（Triops,Triops Inc.,USA）中搭建或通过标准的碎片库组建而成。 （2）先用系统搜寻方法搜寻出化合物的最低能量构象，然后在Triops力场中用共轭梯度最小化进行优化。 （3）在分子场分析中，分子的叠合规则是影响计算结果的重要因素。在这里，采用了两种叠合方法：1）骨架叠合。以生物活性最好的化合物为模板，通过最小二乘法叠合优化其它分子公共骨架中的原子坐标的均方根偏差（RMS），以得到最佳的叠合方式。2）场叠合。首先计算出活性最好的化合物的立体场和静电场，作为参考场，其它分子则在它们起始构象的基础上进行调整，以尽可能地与模板分子场叠合 * * 分别基于骨架叠合（左）和场叠合（右）两种方式得到的叠合分子立体示意图 * * 表1 采用两种叠合方式时CoMFA和CoMSIA的计算结