血管生成相关机制.pdf

生生命命奥奥秘秘wwwwww..lliiffeeoommiiccss..ccoomm 1.血管生成相关机制 1.1 新血管的形成与结构 一个细胞需要生存，则必须被血管包绕，即靠近血管约100~200 μm的距离。这个距离是氧气弥散距离 的极限。如果没有血管供应，单个肿瘤的极限体积大小介于0.2~3mm之间，依肿瘤细胞来源不同大小略有差 异。处于这个极限大小之下，肿瘤细胞的增生与死亡达到平衡。如果肿瘤想扩大自身体积，则必需求助于新 生血管。 血管生成过程就是沿着血管排列的血管内皮细胞增殖的过程。血管内皮细胞是人体内寿命最长的细胞之 一。正常情况下，它们每七年才分裂增殖一次。如果照这种速度产生新生血管，那么血管的更新过程就会非 常缓慢，所以该过程一定得加快。血管生成过程是受严密调控的，而且处于血管生成激活物或促进因子和其 它必需过程 （促进血管内皮细胞增殖）与血管生成抑制因子 （阻止血管生成过程）的共同调控之下。该调控 也被称为 “血管生成开关” （angiogenic switch ） （图1）。 图1 血管生成开关 通常情况下，抑制因子的作用都要强于促进因子。也就是说， “开关”常常处于关闭状态。如果出现了 足够多的促进因子，则 “开关”被打开，开始形成新血管。 血管生成过程中最重要的一环就是血管内皮细胞的增殖和迁移。肿瘤细胞缺氧或受到其它一些信号调节 时会合成、分泌血管生成促进因子。血管内皮细胞迁移与分裂增殖机制见图2 。 22 图2 血管内皮细胞迁移与分裂增殖机制及其中一些相关分子和可能的抑制靶点 肿瘤细胞分泌的内皮细胞生长因子等物质与血 到严密调控，因而肿瘤组织中的新生血管与正常组 管内皮细胞上的受体分子结合，刺激其释放蛋白水 织中的新生血管在结构上存在明显差异。肿瘤组织 解酶 （proteolytic enzyme ），而该蛋白水解酶可 中的新生血管非常不规则，有很多分支和旁路。血 以降解血管周围的基质。这样，就为血管内皮细胞 管不完全由血管内皮细胞构成，有些地方的管壁竟 的迁移和进一步分裂做好了准备。血管内皮细胞经 然由肿瘤细胞覆盖而成。而且血管内皮细胞之间的 过不断的分裂增殖以及向前迁移，逐渐形成管状结 连接非常少，再加上新生血管缺乏正常的基底膜包 构，最终形成新生血管。 绕，所以肿瘤新生血管的通透性非常高。另外，血 由于肿瘤组织中生成新生血管的过程没有受 管周围也没有功能正常的控制血压的平滑肌细胞。 1.2 血管生成因子(angiogenic factor) 有数十个不同的分子参与血管生成过程的调控。肿瘤细胞、血管内皮细胞、基质细胞、血细胞或细胞外 基质都可以合成血管生成促进因子和抑制因子。在所有这些调控因子中，有两大家族是最重要的血管生成促 进因子，那就是血管内皮细胞生长因子 （Vascular Endothelial Growth Factor, V EGF，图3 ）和成纤维细胞 生长因子 （Fibroblast Growth Factor, FGF）。 图3 VEGF三维结构图 33 生生命命奥奥秘秘wwwwww..lliiffeeoommiiccss..ccoomm VEGF家族拥有6名成员 （图4 ），FGF家族则包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子。 图4 VEGF部分家族成员及其受体 图片来源： Nature Medic