hedgehog与stat3信号通路在t细胞淋巴瘤中的作用及其机制研究临床医学内科学血液病专业论文.docxVIP

CoN’I’ENTSChinese CoN’I’ENTS Chinese Abstract ··1 EnglishAbstract ··6 Abbreviations ·12 Part I Ant．tumor effect and mechanisms of GANT61 in T-cell lymphoma cells IntIoduction ．15 Material and Methods ．17 ResuIts ．．32 Discussion ．．34 Conclusions ·37 Tables and Figures 38 References 43 Part II The inhibitory effect of WP 1 066 in nasal—type NK／T-cell lymphoma cells Introduction ·48 Material and Methods 49 Results ·60 Discussion ··62 Conclusions ·64 Tables and Figures ··65 References 72 English Review 76 Acknowledgement ·10l Published Papers 102 Dissertation appraisal ·103 English Article I ··104 EnglishArticle II 129 万方数据 山东大学博士学位论文Hedgehog与STAT3信号通路在T细胞淋巴瘤中的作用及其 山东大学博士学位论文 Hedgehog与STAT3信号通路在T细胞淋巴瘤中的作用及其 机制研究 博士研究生：耿凌云 导师：王欣教授 专业：内科学 中文摘要 T细胞淋巴瘤是一组具有高度侵袭性及异质性的淋巴系统恶性肿瘤，各亚型 在病理特征、临床表现、生物学行为等方面具有明显异质性，可累及淋巴结、肝、 脾、骨髓、皮肤等，临床分期多较晚，有时还伴有多种临床综合征(如嗜血综合 征)，预后差。该病发病率具有明显的地域性和种族特征，在欧美占NHL的 10％．15％，在我国比例相对高，约占NHL的25％一35％。 相比B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤发病率相对较低，缺乏特异性分子遗传学 特征病理诊断复杂、缺乏多中心随机临床试验导致相关研究进展比较缓慢，目前 已成为淋巴瘤治疗中最具挑战性的研究领域之一。目前尚无有效的标准一线治疗 方案，在既往的治疗中CHOP或CHOP样的化疗仍是患者最常用的方案，但相比 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，T细胞淋巴瘤缓解率低，缓解持续时间短。虽 然增强的联合化疗及干细胞移植在一定程度上可提高疗效，但难治复发仍是突出 难题，5年生存率仅30％左右，亟待新的更有效的治疗策略。 T细胞淋巴瘤病因和发病机制还不完全明确，一般认为是多种因素相互作用 的结果，如感染因素(包括EB病毒、人类T淋巴细胞病毒等)、理化刺激、免疫 缺陷、遗传变异等。众所周知，正常的信号传导是人体各项生命活动的基础。许 多信号传导通路失调参与细胞恶性转化、肿瘤血管生成、侵袭、迁移等重要过程。 国内外研究发现T细胞淋巴瘤中许多信号传导通路(如Notch、Wnt、P13K／AKT、 P53等)调节异常，并且某些关键靶标或小分子标志物与淋巴瘤的复发、耐药等 密切相关。研究信号传导通路在T细胞淋巴瘤中的调控作用，将为探寻新的治疗 万方数据 山东大学博士学位论文靶点及改善疾病预后提供依据。 山东大学博士学位论文 靶点及改善疾病预后提供依据。 Hedgehog(Hh)信号通路是一个高度保守的细胞间信号传导通路，该信号通路 的异常活化己见于许多实体肿瘤及血液肿瘤，尤其是该通路上关键转录因子GLll (glioma—associated oncogene-1)在多种肿瘤中显著上调，表明Hh通路在肿瘤发生 中起重要调控作用。STAT3(Signal transducer and activator oftranscription 3)可将 上游细胞因子及生长因子受体信号传递到胞内，调节靶基因转录，STAT3持续激 活可进而参与肿瘤形成。 越来越多的研究表明调节异常的Hedgehog与STAT3信号通路可能通过促进 细胞增殖、抑制细胞凋亡、诱发肿瘤血管形成及放化疗抵抗等促进肿瘤形成与生 存，目前已成为国内外研究的热点领域。然而上述两大信号传导通路在T细胞淋巴 瘤中的作用机制尚不明确亟待研究。本研究探讨了GANT61(Hh／GLll抑制剂)及 WPl066(STAT3抑制剂)在T细胞淋巴瘤中的抑制作用及潜在的作用机制，将为 该疾病的诊断、预后评估及靶向治疗等提供新的思路与实验依据。 第一部分：GANT61在T细胞淋巴瘤细胞中的抗肿瘤作用及其机制研究 目的：T细胞