酪丝亮肽多囊脂质体的研究药剂学专业论文.docxVIP

优秀毕业论文 精品参考文献资料 酪丝亮肽多囊脂质体的研究摘 酪丝亮肽多囊脂质体的研究 摘 要 酪丝亮肽(Tyroserlenutide，YSL)为具有生物活性的小分子三 肽，由三个氨基酸所组成，分子式为C18H27N306，其化学结构为L． 酪氨酰．L．丝氨酰．L．亮氨酸。药效学实验表明，酪丝亮肽可明显抑制 人肝肿瘤细胞Bel7402在体内外的生长，通过调节细胞内Ca2十浓度影 响信号转导系统，诱导肿瘤细胞的凋亡和坏死而达到抗肿瘤效果，且 无明显毒副作用。酪丝亮肽在体内很快被降解，血浆半衰期短，需要 每日注射一次，注射30天为一个疗程。为了减少给药次数，延长药 物体内作用时间和延长药效，在制剂学上可采用缓释或控释技术控制 药物的释放。本文从制剂学角度出发，对YSL进行了制剂学研究， 期望制备出具有缓释功能的酪丝亮肽多囊脂质 (Tyroserlenutide—Multivesicular liposome，YSL．MVL)，并对其基本 理化性质进行初步考察。本文主要研究内容及结果如下： 首先本文对YSL进行了处方前研究，采用等电聚焦法测定了YSL 的等电点为4．8。初步对YSL的溶解性能进行考察，结果表明YSL 易溶于冰醋酸，溶解于水，在乙醇中微溶，极微溶于四氢呋喃，不溶 于乙醚和氯仿，YSL在50 mmol／L pH4．0的醋酸盐缓冲液中的溶解度 最大为21．670mg／ml，在pH5．O～7．5范围内溶解度为17。627mg／ml。 同时测定了YSL的表观油水分配系数为0．035，药物亲水性强。 建立了YSL的HPLC的测定方法，测定检测限为2ng，定量检 测限为6ng，在2．00～50．ooI．tg／mL线性关系良好。 采用析因实验设计法对YSL在溶液中的稳定性影响因素进行考 察，测定YSL在不同条件下的降解速率常数k及降解半衰期t1／2，结 果表明溶液中的pH值、缓冲盐种类、缓冲盐离子浓度及温度对药物 的稳定性影响严重。温度升高时YSL降解加快；YSL在ABS中表现 出最高的稳定性，而在PBS中稳定性降低，在CBS中最不稳定，在 ABS、 ABS、PBS和CBS中YSL的最适pH值分别为4．08、4．02和8．08； 氧气的存在可能协同pH值的改变而间接影响药物稳定性，YSL在溶 液中的降解符合一级动力学方程。 其次，在处方前研究的基础上，对YSL．MVL的处方组成和制备 工艺进行研究。选择以SPC、CH、OA和TO为主要脂质材料制备 MVL，以单因素实验和正交实验设计优选出处方油相中SPC用量为 16．5mg／mL，CH用量为8．0mg／mL，TO用量为8．0mg／mL，OA用量 为1．0mg／mL；筛选内水相使用50mmol／L的pH4．0的ABS缓冲盐， YSL浓度为10mg／mL，内水相蔗糖浓度7．5％；外水相为40mmol／L 的L．赖氨酸，5％Sucrose，pH9．27；分散介质为pH7．00的50 mmol／L ABS溶液，蔗糖浓度为5％。对制备工艺进行单因素实验筛选，最终 选择油相与内水相比为l：1；初乳制温度为10～25℃；初乳剪切转速 为9000rpm，剪切时间10min；初乳与外水相比例为1：4；复乳剪切 速度为3000rpm，剪切时间10sec；选择以氮气吹除氯仿；选择以 2500rpm离心10min沉淀MVL。 最后，对YSL．MVL的基本理化性质做了初步研究，测定最佳处 方工艺条件下制备的YSL．MVL的平均粒径大小为17．239m，粒径分 布均匀，88．57％粒径分布在10～309m范围，包封率为90．8％，粒子 表面荷负电，zeta电位为(．44．53±4．10)mv。考察了YSL．MVL的 释放及影响其释放的环境因素和处方因素，确定其释放机制主要包括 溶蚀和扩散过程。初步考察YSL及YSL．MVL在血浆中的稳定性， 结果表明YSL．MVL能有效增加药物在血浆中的稳定性，药物缓慢释 放，释药符合一级动力学过程。 关键词：酪丝亮肽；多囊脂质体；处方；工艺；稳定性 Ⅱ STUDIES STUDIES oN MUIJIVESICULAR LIPoSoME oF TYRoSERLEUTIDE ABSTRAC T Tyroserleutide(YSL)is a type of active，low molecular weight polypeptide，comprised of three amino acids，L—tyrosine，L-serine and L—leucine with a corresponding chemical structure C18H27N306． Pharmacodynimic studies have proved that YSL may direct