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β拉帕醌通过emt抑制乳腺癌侵袭转移的机制研究病理学与病理生理学专业论文
延边大学博士学位论文摘要
延边大学博士学位论文
摘要
研究背景:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,也是世界女性癌症死亡的第二大 原因。NAD(P)H:醌氧化还原酶I(NQ01)蛋白又称醌氧化还原酶,不仅是一种黄素酶,也 是一种II相解毒酶,其发生缺陷后,与肿瘤发生的易感性密切相关。目前研究表明,NQ01 蛋白在恶性肿瘤中呈高表达,并与患者的不良预后密切相关。p.拉帕醌是一种放射增敏剂, 具有抗肿瘤的功效,可选择性杀伤NQ01过表达的实体肿瘤。然而,它是否具有抑制乳腺 癌转移的作用、其机制如何?尚不明确。
研究目的:探讨NQ01蛋白在转移性乳腺癌组织中过表达的临床病理学意义,并通 过体内外分子生物学实验探讨p.拉帕醌对的乳腺癌细胞生物学行为的影响,分析其抑制乳 腺癌细胞转移的作用及分子机制,为乳腺癌的靶向治疗提供可能的新靶点。
材料和方法:应用免疫组化方法在45例癌旁正常组织、176例乳腺癌组织中检测 NQ01蛋白的表达情况,并应用qRT-PCR和Western-blot法对比分析62例新鲜乳腺癌组 织和癌旁组织中NQ01的mRNA和蛋白表达情况,分析NQ01异常表达与转移性乳腺癌 之间的相关性。传代培养NQ01过表达的MDA.MB.23 1、MCF.7乳腺癌细胞株;噻唑蓝 (MTT)及平板克隆实验检测p.拉帕醌对细胞增殖的抑制作用;通过划痕实验、迁移实验、 侵袭小室实验检测p.拉帕醌抑制MDA-MB.231、MCF.7细胞迁移和侵袭的能力; Western-blot法检测p.拉帕醌对MDA-MB-231、MCF.7细胞NQOI蛋白和增殖、EMT标 志物及Akt/mTOR信号通路相关蛋白表达的影响。体内实验部分:建立MDA.MB.231细 胞系裸鼠移植瘤模型,随机分成p.拉帕醌药物处理组及对照组。连续给药4周后检测p.拉
帕醌对MDA.MB.23 1移植瘤的抑制能力,并将瘤组织制成病理切片,应用免疫组化分析
Ki67、E-cadherin、p-Akt、p-S6及p-4EBP 1蛋白的表达情况。
Ⅲ
万方数据
延边大学博士学位论文结果:1.qRT.PCR和Western
延边大学博士学位论文
结果:1.qRT.PCR和Western blot法检测显示:62对乳腺癌新鲜组织qh NQ01的mRNA 和蛋白表达水平明显高于癌旁正常组织;且转移性乳腺癌组织中NQ01的mRNA和蛋白表 达水平显著高于非转移性乳腺癌组织;转移性乳腺癌细胞系中NQ01的mRNA和蛋白表达 水平也显著高于非转移性乳腺癌细胞系;免疫组化结果亦表明,乳腺癌组织中NQ01蛋白 表达阳性率和强阳性率(23%和62%)明显高于癌旁正常组织(20%和0.O%)(尸.0.05);
2.MTT实验与平板克隆实验结果表I明:41xM的D.拉帕醌给药处理后MDA.MB-231、MCF-7 细胞的增殖能力明显下降(氏0.05),Western blot结果显示:p-拉帕醌通过下调Skp2和 DEK蛋白的表达参与调节乳腺癌细胞的增殖。划痕实验、迁移实验、侵袭小室实验结果还
显示:4pM的p.拉帕醌可明显抑制MDA.MB.231、MCF.7细胞的迁移和侵袭能力(P0.05), 而且Western blot和免疫荧光染色结果表明,D.拉帕醌主要通过下调迁移相关蛋白MMP一9 及上皮间质转化(EMT)间质标记物Snail、Vimentin、Twist、Slug等的表达水平、上调 EMT上皮标志物E.cadherin的表达影响MDA.MB.23 1、MCF.7细胞的迁移和侵袭能力;3.
p.拉帕醌可下调MDA.MB.231、MCF.7细胞中Akt/mTOR相关信号通路蛋白p-AKT、p-S6 和p-4EBPl的表达、上调p-PTEN的表达。4.13-拉帕醌抑制MDA-MB-231细胞的裸鼠移植 瘤成瘤能力,且药物处理组肿瘤组织坏死增多,Ki67、p-Akt、p.S6及p-4EBPl表达均下调, 而上皮标记物E.cadherin蛋白表达上调。
结论:1.NQ01蛋白的表达水平与乳腺癌的转移密切相关;2.p.拉帕醌可通过下调 Skp2和DEK蛋白的表达抑制乳腺癌细胞的增殖;3.D.拉帕醌通过EIVlT途径抑制乳腺癌细 胞的侵袭和迁移能力;4.p.拉帕醌杀伤乳腺癌细胞可能是通过抑制Akt/mTOR通路实现的。
关键词:乳腺癌;NQ01;p.拉帕醌;上皮间质转化;转移
IV
万方数据
ABSTRACT
ABSTRACT 延边大学博士学垡论文
ABSTRACT
Background:Breast cancer is one of the most common malignancies in women worldwide and the second leading cause of ca
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