芳香二脒类药物与dna相互作用的理论研究物理化学专业论文.docxVIP

原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的 成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写 过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者： 日期：2口J砂年乡月／J日 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑J4、I大学。根据郑州 大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的 复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或 部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本 学位沦文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时， 第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文慷糍 吼勿f垆g腑 摘要摘要 摘要 摘要 基因药物的出现带给人们征服更多疾病的可能，基因药物一直是科研工作 者研究的热点领域之一。芳香二脒类药物分子良好的生物活性使其成为基因药 物领域研究的热点之一。对DNA序列的选择性结合是芳香二脒类药物分子作为 药物分子有效发挥作用的关键。尽管已有的实验和理论研究提供了一些芳香二 脒类药物分子与DNA的作用信息，然而，由于实验条件的局限，这类药物分子 如何发挥药效及与病态DNA分子间的相互作用等问题的研究还非常有限。目前 人们从本质上理解这些重要的信息仍然是比较困难的事情，除非我们能从分子 水平上得到更多信息。芳香二脒类分子与DNA相互作用的分子水平的信息，可 以为设计新型高反应活性和特异性的药物候选分子提供很多具有参考价值的数 据。本论文的主要工作是采用理论计算的方法研究芳香二脒类药物分子与DNA 的相互作用，由两部分组成：第一部分是芳香二脒类药物分子与DNA的分子对 接研究，主要探究影响二者结合能力的因素：第二部分是对具有不同末端基团 的药物分子与DNA相互作用的分子动力学模拟研究。 论文的第一部分选取有代表性的四个芳香二脒类分子DB75，DB293，DB921 和DB884，以这四个分子为母体，共构造出40个芳香二脒类分子模型，然后采 用分子对接的方法研究这些小分子与DNA的结合模式和结合能力。对接结果表 明，芳香二脒类分子结合位点主要位于DNA小沟的AATT碱基区域。进一步数 据分析发现，影响芳香二脒小分子结合能力的因素主要有四个：分子曲率、分 子长度、分子末端基团和杂原子取代。芳香二脒分子的曲率越接近于DNA的曲 率，其小沟结合能力越强；适当的分子长度对其小沟的结合能力有利，过长或 过短的分子长度都不利于小沟结合：将小分子的末端基团脒基换为咪唑环或者 嘧啶环对其小沟结合能力的提升是明显的；杂原子的取代对其小沟的结合能力 也有重要影响。在本部分的最后，我们设计出了一个分子曲率，分子长度，末 端基团，杂原子取代都满足最佳条件的小分子，计算结果表明，它与DNA分子 有很强的结合能力。 第二部分内容是三个不同末端基团的小分子DBl883，DBl803，DBl804与 DNA加合物的分子动力学模拟研究。在整个动力学模拟过程中，配体小分子稳 摘要定地结合在DNA小沟的AATT碱基区域，没有脱离DNA小沟和在小沟中移动 摘要 定地结合在DNA小沟的AATT碱基区域，没有脱离DNA小沟和在小沟中移动 的现象。DBl803和DBl804相比DBl883，末端基团环上的C原子也可以与DNA 碱基对之间形成氢键，氢键数目更多，氢键作用力更强，结合更紧密。三个小 分子除了直接与DNA形成氢键作用外，还可以由水分子做媒介形成氢键作用。 DBl803末端基团咪唑环上的四个碳原子和DBl804末端基团吡啶环上的六个碳 原子，都可以通过水做媒介与DNA形成氢键作用，这也是DBl803和DBl804 与DNA结合更为紧密的原因之一。采用MM PBSA的方法计算了三个小分子与 DNA的结合自由能，结果表明三个小分子与DNA的结合受到焓的驱使，而且 有熵惩罚的作用。所有这些研究结果不仅提供有用的分子水平的信息，帮助人 们更好地了解芳香二脒类分子的结合特性，也可为新型的候选药物设计提供新 思路。 关键词：基因药物，分子对接，芳香二脒，结合性质，DNA，分子动力学模拟， MM——PBSA II AbstraelAbstract Abstrael Abstract Gene drugs have become one of the hot research topics because they give US wonderful ho