β磺内酰胺类化合物水解反应机理的量子化学研究理论与计算化学专业论文.docxVIP

山东大学博士学位论文摘要 山东大学博士学位论文 摘要 p一磺内酰胺是B一内酰胺的磺酰类似物或者说是氨基乙磺酸环状化合物，它是 将p一内酰胺环上的羰基C原子用s原子代替，其中S原子与两个O相连接。B． 磺内酰胺的四元环上有三个异原子单键：S-N、S-C和C-N键。通过这三条键的 断裂可以碍到许多引起人们极大兴趣的化合物。因此，B—磺内酰胺与其它试剂反 应可以合成出许多其它的异原子化合物或p曳基磺酸。p埘}内酰胺比p_内酰胺活 泼(约102—103倍)。研究p—磺内酰胺的反应机理可以用来与p一内酰胺的反应机 理作对比，设计出更好的p一内酰胺酶抑制剂。D—磺内酰胺作为丝氨酸蛋白酶的磺 酰化试剂，比较适合于用来研究磺酰基转移反应。正因如此，咖i内酰胺化合物 与亲核试剂的反应引起了人们极大的兴趣。许多实验工作者已经从化学和药理学 的角度对这类化合物做了研究。但是对于D—磺内酰胺类化合物与亲核试剂的作用 机理还不清楚且存在有许多争议。 基于此，本文首次从理论上对B．磺内酰胺类化合物作用机理做了深入系统的 研究。通过这些研究可以更好地了解这些抗生素的反应活性和生物活性，以期设 计出更好、更新的抗生索试剂和p．内酰胺酶抑制剂。同时为进一步深入研究D． 磺内酰胺类化合物水解反应机理提供了重要的理论证据。本论文的主要工作包括： 1． 作为了解D一磺内酰胺类化合物水解反应的第一步，用量子化学从头算和密度 泛函理论研究了p一磺内酰胺和N．甲基p-磺内酰胺与亲核试剂cH30H,I-／20，NH3 和CH3NH2的反应。探讨了质子从亲核试剂的0或N上迁移到四元环N原子上 及p．磺内酰胺开环反应的反应机理和反应路径。实验上，p．磺内酰胺与亲核试剂 的反应通常是在溶液中进行的，因此，本论文用极化连续介质模型考虑了溶剂对 反应祝理及反应能垒鑫勺影响。CH30H,I-[20，NI-[3等化合物作为催化剂参与反应时， 可以认为它代表的是B．内酰胺酶中的丝氨酸残基中的一个侧链，因此，本文对这 些分子作为催化剂参与反应时的B．磺内酰胺与亲核试剂的反应机理进行了研究。 通过以上讨论得出如下结论： 1)无催化时p．磺内酰胺和N．甲基p．磺内酰胺与亲核试剂的反应，即水解、 醇解、氨解及甲氮解反应有相似的反应机理：协同机理和逐步反应机理。逐步反 山东大学博士学位论文应机理中，从反应物到达产物的过程要越过两个能垒：第一个能垒是亲核试剂发 山东大学博士学位论文 应机理中，从反应物到达产物的过程要越过两个能垒：第一个能垒是亲核试剂发 生加成反应加到S=O双键上，第二个能垒是四元环上的S-N键断裂同时伴随着氢 迁移。协同机理中，亲核试剂发生1，2加成反应到四元环的S-N键上。s．N键断 裂和氢迁移同时发生。根据亲核试剂进攻S原子的方向不同，逐步反应机理中有 两条反应路径；路径a和路径b。协同机理只有一条反应路径。在整个反应中， 逐步反应机理中的路径a为最优反应路径。 2)CH30H，I-[20，NH3作为催化剂参与反应时得到了与无催化剂参与反应时 相同的反应机理。逐步反应机理中的路径a在整个反应中仍占优势。反应能垒明 显降低。IRC计算表明：催化分子即可接受质子也可提供质子，在反应中起到了 一个桥梁的作用，使得质子迁移过程更易于进行。有催化剂参与反应时，反应过 程中形成的过渡态由无催化时的四元环结构变成了六元环结构，体系张力减小， 因而过渡态的相对能量大幅降低。 3)溶剂效应降低了反应过程所有结构的总能量，却增大了反应的势垒。对反 应机理没有影响。 4)亲核试剂对环上S原子中心的亲核进攻能力的大小顺序为：CH30HH20 CH3NH2NH3。 5)N．甲基p．磺内酰胺与亲核试剂的反应能垒低于p．磺内酰胺的反应能垒。 6)对N．甲基B．磺内酰胺的醇解反应，我们同时考虑了S．C键断裂的反应， 但计算结果表明：S-C键断裂的反应能垒非常高，说明反应不容易发生，因此， 在后半部分的讨论中不再考虑S-C键断裂的反应路径。 2．研究了N取代及C3取代B。磺内酰胺的醇解、水解及有水参与催化时的N取 代8．磺内酰胺的醇解反应机理。通过计算得出了如下结论： 1)N取代及C3取代p．磺内酰胺的醇解、水解及水催化醇解反应的机理与无 取代B．磺内酰胺的水解机理相类似。有两种反应机理：协同机理与逐步反应机理。 一般地，逐步反应机理中的路径ft．为最优反应路径。 2)N取代B．磺内酰胺的反应活性顺序为C1FCH3HPhOCH3。反应活 性顺序与取代基的诱导效应有关。 3)C3取代p．磺内酰胺的水解反应能垒比p．磺内酰胺的水解反应能垒高。从 山东大学博士学位论文反应能垒看，五种c3取代p．磺内酰胺化合物的活性相似。 山东大学博士学位论文 反应能垒看，五种c3取代p．磺内酰胺化合物的活性相似。 3．p一磺内酰胺与苯