单核苷酸多态性与肺癌放射治疗后损伤及生存的相关因素研究肿瘤学放射治疗专业论文.docxVIP

中国协和医科大学中国医学科学院博士研究生学位论文序 中国协和医科大学中国医学科学院博士研究生学位论文 序 言 肺癌在我国是常见恶性肿瘤之一，放射治疗是被广泛应用于肺癌治疗的有效手 段。尽管以三维适形放疗和调强放疗为代表的治疗技术已大大提高了肺癌的局部控制 率，但照射野内肿瘤周围的正常肺组织由于辐射受到损伤，从而导致放射性肺炎(RP Radiation-induced Pneumonitis)的发生。回顾性研究表明，放射性肺炎发生率高达 15％-,36％111。随着新技术的开展，虽使得射线更集中在靶区上，但由于食管位于身体 中线附近，与多站纵隔淋巴结紧密相连，又毗邻心脏、脊髓等重要器官，在肺癌患者 的三维计划制定时很难将其完全避开【2捌。放射性食管损伤是肺癌放疗的主要并发症 之一，直接影响放疗疗效及患者的生存质量。因此，确定导致肺癌放射性损伤的原因， 建立有效的预测方法，已成为临床急需解决的重要课题。 研究表明，双肺平均剂量、受照剂量20Gy的肺体积百分比(v20)、靶区体积、 分割方式和同步放化疗等众多临床因素与放射性肺炎和放射性食管炎的发生相关 【2，4卅。然而，放射性损伤在不同的个体中差异如此之大，是用治疗相关的因素不能完 全解释的【71。这提示我们，个体内在的遗传因素通过影响个体的放射敏感性从而影响 了疾病的发生。辐射可诱发细胞的DNA损伤，与此相对应，细胞内存在修复这种受 损DNA的损伤修复系统，包括核苷酸切除修复(NER)，碱基切除修复(BER)，错配 修复(MMR)和DNA双链断裂修复(DSB)。其中，DSB被认为是参与修复辐射诱 发的DNA损伤的最重要通路峭j。 单核苷酸多态(SNP)，属于DNA多态性的一种，指DNA序列中发生频率大于 1％的单碱基变异，包括单碱基转换、颠换、插入或缺失等变化。由于在人类基因组 中，三、四等位基因(allele)形式的SNP非常罕见，因此SNP也简单指双等位基因， 其两个不同等位基因的组合称为基因型(genotype)。SNP数目众多，在人类基因组中 可能每1000bp就存在一个，具有高密度、高遗传稳定性和易于自动化检测等优点， 成为继第一代限制性片段长度多态性标记和第二代微卫星标记后的第三代基因遗传 标记。SNP作为一种常见的遗传变异，可导致个体表型的差异以及不同个体对疾病， 中国协和医科大学中国医学科学院博士研究毙学位论竞特别是复杂疾病的易感性，以及对环境因素和药物及治疗反应的差异。根据在基因中 中国协和医科大学中国医学科学院博士研究毙学位论竞 特别是复杂疾病的易感性，以及对环境因素和药物及治疗反应的差异。根据在基因中 所处位置的不同，SNP可以分为编码区SNP(cSNP)和非编码区SNP。前者又分为两 种，一种为同义cSNP，指碱基序列的改变并不影响蛋白质的氨基酸序列：另一种为 非同义cSNP，指碱基序列的改变可导致氨基酸序列的改变，从丽影响蛋白质的功能。 在非编码区SNP中，如果SNP存在于基因的调控区，并引起基因表达水平的改变或 mRNA的稳定性及翻译过程的变化，可能导致表型的改变甚至疾病的发生。 SNP检测具有非常好的分子生物学标志物的特点：(1)取材方便；(2)测定方法 简便，重复性好；(3)测定成本低；4)能预测放射性损伤及预赢，为个体化放疗方案 的制定提供依据。SNP与乳腺癌、前列腺癌放疗后放射性损伤的相关性报导较多， 到目前为止还没有关于SNP与放射性肺炎和放射性食管炎的关联研究结果m叫¨。 目前，非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效仍然不理想，五年生存率不到t5％，KPS、 临床分期、肿瘤负荷等临床因素与生存相关I蛾l。已有多项研究结果表明，DNA修复 基因如XPD、XRCCI、ERCCI、ATM的SNPs与NSCLC化疗疗效和生存相关【除1引。 为了更好地了解单核昔酸多态性与滕癌放射治疗质损伤及预后的相关因素，我们 进行了一系列的临床及基础实验研究。本研究分三个部分：第一部分为SNP在预测 放射性肺炎中的价值，我们分析了DNA修复基因、凋亡相关基因和炎性因子基因中 的18个基因35个单核苷酸多态性位点，首次发现ATM和P53的多态性与放射性肺 炎显著相关，并且二者有明蛀的交互作用，建立放射性肺炎的基因预测模型。第二部 分通过分析肺癌放射治疗中各种临床因素、物理因素及SNP与放射性食管炎的关系， 探寻到TGF-fll-509Cfi和XPD Lys751 Gin多念性与肺癌放射性食管炎的发生有显 著的相关性。第三部分探讨局部晚期非小细胞肺癌患者放疗后生存与SNP的相关性， 发现ATM的多态性与总生存率有关，焉ERCCl的多态憔则与无局部复发生存率相关， XRCCJ『的多态性与无远处转移生存率的相关性接近统计学差异。 衷心希望本磷究能对荤核营酸多态性与肺癌放射治疗蜃