乙酰胆碱酯酶催化硫代乙酰胆碱水解反应的量子化学研究3.PDFVIP

V o l. 19 高 等 学 校 化 学 学 报 N o. 2　 1 9 9 8 年2月 　　 　　　 CH EM ICAL JOU RN AL O F CH IN E SE U N IV ER S IT IE S　　　　　 280～ 283　 乙酰胆碱酯酶催化硫代乙酰胆碱水解反应的量子化学研究 王沁泌　蒋华良　陈凯先　顾健德　唐　　　陈建忠　嵇汝运 ( 中国科学院上海药物研究所、新药研究国家重点实验室, 上海, 20003 1) 摘要　应用量子化学和分子力学方法研究乙酰胆碱酯酶催化硫代乙酰胆碱水解反应中的乙酰化 反应, 计算了反应物、过渡态、产物及中间体的几何结构及电子结构. 结果表明, 乙酰化反应机 理是质子化和亲核进攻同时进行的协同机理. 关键词　乙酰胆碱酯酶, 硫代乙酰胆碱, 过渡态, 反应机理, 量子化学 分类号　 64 1. 12 O 乙酰胆碱酯酶( ) 是一种丝氨酸蛋白酶, 可抑制胆碱突触的兴奋传递. 某些 A Ch E A Ch E 抑制剂可以减缓早年性痴呆、重症肌无力等症状. 因此, 了解A Ch E 的催化机理, 对基于催 化机理的A Ch E 抑制剂的设计有重要意义. 目前已有一些丝氨酸蛋白酶水解机理的理论研 [ 1 ] 究 , 但A Ch E 的水解反应机理的理论研究尚未见报道. A Ch E 的催化反应按乙酰化反应和 去乙酰化反应两步进行, 但催化反应的过渡态结构还无法直接从实验中得到. 对于硫代乙酰 ( ) ( 胆碱 2乙酰硫代 , , 三甲基乙铵 , 假设其乙酰化反应可通过两种可能的机理进行 见 N N N ) ( ) ( ) ( ) 图1 , 图1 A 是分步反应机理, 即组氨酸 H is 先质子化, 然后脱氢的丝氨酸 Ser 羟基氧亲 核进攻硫代乙酰胆碱( ) 的羰基碳; 图1 ( ) 是质子化和亲核进攻同时进行的协同反应机 A T Ch B 理. 我们分别对这两种反应机理进行理论计算, 结果表明反应是按图1 ( ) 进行的. B . 1　 F ig Two possible m echan ism s of acyla t ion in acetylth iochol ine hydroly sis ca ta lyzed by acetylchol inestera se 1　计算方法和模型 分子力学优化采用 Syby l 6. 2[2 ] 中的M ax im in 2程序和 T r ip o s 力场参数. 由于选择的计 算模型体系较大, 故量子化学计算采用 Syby l 6.