热分析技术在药物领域的应用上.pdf

  热分析技术在药物领域的应用（上） 徐梁 耐驰仪器公司应用实验室 前言 在药品检验中，最常用的热分析（Thermal analysis ）方法是差示扫描量热法（DSC ）与热重分析法 （TG ）。目前，发达国家已把热分析方法作为控制药品质量的主要方法。美国药典第 23 版（1995 年版）、 英国药典（ 1993 年版），均收载了热分析方法。 在药物研发方面，还会用到热分析与气体成分分析方法的联用技术。常见的如热重-红外联用 （TG-FTIR ）、热重-质谱联用（TG-MS ）等等。对于反应机理的深入研究，则可能会用到热动力学方法 （ThermoKinetics ）。 热分析技术具有用量少、方法灵敏、快速，在较短的时间内可获得需要复杂技术或长期研究才能得 到的各种信息等特点，在药品检验中有着广泛的应用。在新药研制、中间体检测、处方最佳配比选择、 药物稳定性预测、药物质量优劣的评价等方面，起着举足轻重的作用。 目前，在我国申报新药中，也已将热分析方法列为控制药品质量的重要分析方法之一。 本文总结了热分析技术在药物领域的相关应用，下文将进行详细介绍。 一、差示扫描量热法（DSC ） 差示扫描量热法（DSC ）测量样品在一定的温度程序过程中的吸热、放热、比热变化等相关热效应 信息，可计算热效应的吸放热量（热焓），获取相关特征温度（起始点，峰值，终止点）等等。 在药物领域，DSC 方法常见的应用有测量药物熔点、测量无定形药物的玻璃化转变、多晶型转变研 究、计算药物纯度、获取相图、研究赋形剂与药物有效成分之间的不相容性（交互作用）等。 1. 熔融 在药品检验中，药物的熔点（Tm ）是衡量其质量优劣的重要指标。药物熔点的传统测试方法，是使 用毛细管法。最原始的毛细管法装置如下图所示。 将末端装有药物晶体粉末的毛细管与温度计一起插入b 型管（油浴）中进行加热。随着药物到达熔 点，其透光率会发生变化。使用目测法（或专业熔点仪中的光学装置）观察这一过程，并记录下相应的 温度（包括起始与结束温度），即得到药物的熔点或熔融温度范围。 ‐ 1 ‐      使用DSC 测量药物熔点，则利用熔融过程中强烈的吸热效应所造成的DSC 样品端与参比端的热流 不平衡，记录相应的热流差信号（如下图所示）。 经过热阻修正之后，得到类似如下的包含熔融吸热峰的DSC 曲线。 上图中绿圈圈出的onset 点（起始点），与毛细管法测得的初熔点相应；红圈圈出的peak 点（热阻修 正后的峰值点），与毛细管法测得的终熔点相应。 使用DSC 方法测试药物熔点，具有快速、简便、准确等优点，可以完整地测得熔融的全过程。相比 ‐ 2 ‐      毛细管法熔点仪，DSC 方法具有灵敏度高、样品量小、气氛可选等优点，除了得到熔融温度外，还可获 取更丰富的信息，如熔融热焓、特定温度下液固相比例等，并可作为纯度计算、多晶型分析、相图计算 等的原始数据。此外，DSC 测试可选择坩埚是敞口、加盖扎孔还是密闭，这对于研究假多晶现象（水合 物和溶剂化物）非常重要。对那些熔融伴随分解、熔距较长，用毛细管法测定较困难的样品，使用DSC 方法能取得较理想的结果。 例1、利巴韦林的熔点测试 利巴韦林是一种广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治，对一系列的 DNA 与