骨关节炎治疗的分子靶点研究进展.pdf

分子影像学分子影像第年第3838卷第卷第11期期 doi 10.3969/j.issn. 1674-4500.2015.01.04 ·13 · 综述 骨关节炎治疗的分子靶点研究进展骨关节炎治疗的分子靶点研究进展 1 1 1 1 1 1, 2 1, 2 1, 2 丁道芳 ，杜国庆 ，李玲慧 ，宋 奕 ，徐勤光 ，曹月龙 ，詹红生 ，郑昱新 1 2 上海中医药大学附属曙光医院石氏伤科医学中心；上海市中医药研究院骨伤科研究所，上海 201203 摘要：骨关节炎(osteoarthritis, OA)是中、老年人群中的常见病与多发病，发病率随年龄增长而大幅升高。如何更好地防治OA 正越来越成为全社会关注的卫生保健问题。但目前骨关节炎的发病机制的不明确，不能有效阻止OA 的进展。针对此问题，本 文就骨关节炎的治疗靶点及相关的信号通路做一概述。 关键词：骨关节炎；治疗；分子靶点；信号通路； 骨关节炎(OA)是一种慢性的退行性的关节疾病， 激活MAPK 和NF-ĸB 信号通路，增加MMP 13 的表达， 是老年人致残的主要的病因之一，以关节软骨的破坏， 诱导软骨细胞基质的降解［5］ 。 软骨下骨的硬化和滑膜的炎症为特征，目前对此病的治 疗以减轻疼痛和抗炎为主，还无特效药物阻止对关节结 2 基质降解酶 构的破坏，因此阻止或延缓关节结构的破坏是骨关节炎 2.1 基质金属蛋白降解酶 治疗的目标。 基质金属蛋白降解酶(matrix metalloproteinases, 关节结构的破坏主要是细胞外基质成份的合成和 MMPs)可降解细胞外所有的基质成份，合成的MMP 抑 降解平衡失调造成，软骨细胞是关节软骨中的主要细 制剂在动物OA 模型中表现出治疗效果，但在临床上， 胞，其主要负责胶原蛋白，蛋白多糖和非胶原成份的合 由于广谱的MMP 抑制剂的使用，出现严重的骨骼肌副 成。目前对OA 的发病和进展的机制仍不明确，研究发 作用［6］，发展特异性的MMP 抑制剂将有可能解决这些 现，众多因素如生长因子、炎症因子和信号通路均参与 问题。新型的MMP 13抑制剂ALS 1-0635 在体外可抑 这个过程。以下就生长因子、相关炎症因素和重要的信 制关节软骨的降解，且在内侧半月板切除的OA 大鼠 号通路做一概述，为OA 的治疗提供一些理论依据。 中，未出现骨骼肌副作用［7］ 。 2.2 Aggrecanases 1 生长因子 ADAMTS4 和ADAMTS5是负责软骨中蛋白多聚 研究发现，一些生长因子在募集软骨细胞，刺激细 糖aggrecan 降解的主要蛋白酶，ADAMTS5-/-基因敲除 胞增殖和增加胞外基质的合成方面发挥重要作用。目 小鼠关节软骨损伤降低，并且软骨下骨出现轻微的改 前认为IGFs(insulin-like growth factors,IGFs)是关节软 变，说明ADAMTS5在OA 的发生和发展中发挥重要作 骨基质合成中起主要调控作用的细胞因子，其作用可被 用［8］。以ADAMTS5 为治疗靶点的新型化合物正处在 IGFBPs(IGF-binding protein)结合后抑制，通过小分子 不断的研发和试验过程中。 抑制剂抑制IGF- 1和IGFBPs 的结合，可恢复人OA软骨 2.3 金属蛋白组织抑制剂 细胞中的蛋白多糖的合成［1］ 金属蛋白组织抑制剂（Tissue Inhibitor of metall