药物基因组学-武汉大学.PPT

CYP450S与药物不良反应 基因多态性 苯乙双胍在20世纪70年代口服用于治疗糖尿病，由于太高的乳酸酸中毒事件而从市场上撤消，后来研究发现该要是由CYP2D6所代谢，PMs者产生最严重的乳酸酸中毒反应，这显然与 血药浓度有关。 CYP450S与药物不良反应 基因多态性 可待因的镇痛效果据认为是由于从一个CYP2D6催化的反应中形成了吗啡，PMs者不产生任何吗啡，因此没有从可待因获得镇痛作用 EMs者和PMs者服用可待因和吗啡都会有不同样的效果。 EMs 效果好，但毒性可能增加 CYP450S与药物不良反应 基因多态性 PMs 与浓度相关的不良反应 EMs 对药物相互作用易感 CYP450S与药物不良反应 CYP450S的活性改变 （1）诱导——对乙酰氨基酚的毒性是由其活性代谢产物所引起。长期合用乙醇和对乙酰氨基酚会诱导肝毒性。 （2）抑制——酮康唑是CYP3A的抑制剂，合用特非那丁会引起后者的血药浓度显著升高以致室性心律失常。 影响CYP450活性的因素 药物的诱导和抑制 激素水平 时间因素 环境因素 饮食因素 维生素及微量元素 一、药物的诱导和抑制 涉及药物不良反应的酶 酶 药物 CYP1A2 卡马西平，红霉素，雷米封，利福平，茶碱，苯妥因钠，氟西汀，维拉帕米 CYP2C9 华法林，苯妥因钠，雷米封，维拉帕米 CYP2C18 氟西汀，利福平，丙米嗪 CYP2C19 氟西汀，丙米嗪，雷米封，利福平，苯妥因钠，华法林 CYP2D6 地尔琉卓，丙米嗪，茶碱，氟西汀 CYP2E1 氟西汀，雷米封，茶碱，维拉帕米 UGT2 布落芬，柰普生 NAT2 雷米封 新药研究、报批 药物代谢 类型 药物代谢 酶的影响 完整说明书需 药代动力学资料 二、激素对CYP450酶活性的影响 激素水平能影响CYP450含量，大鼠初生时肝中药物代谢酶缺乏，对药物氧化和形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合能力低。在出生5周内雄雌的药物代谢能力无差别。 随着性成熟，雄性药酶比雌性高，这与雄激素促进药酶产生有关。 甲状腺功能提高可使分子量17.5~94ku之间的CYP450酶含量增加，甲状腺功能降低时则相反作用。 三、时间节律对CYP450酶活性影响 研究表明CYP450含量峰值在晚间21时至0时，凌晨3时已下降，至6时达最低，然后缓慢上升，至傍晚18时后明显上升，21时达最高值，CYP450水平的峰值与谷值间比较有显著性差异。 6点 18点 缓慢上升 21点 3点 6点 对乙酰氨基酚 四、环境对CYP450酶活性影响 环境中杀虫剂、除草剂能影响CYP450的含量。如净地灵、六氯对二甲苯能抑制大鼠及豚鼠肝微粒体代谢酶，引起CYP450含量降低。 氟乐灵、氰戊菊酯对CYP450起诱导作用 五、食物对CYP450酶活性影响 碳水化合物降低肝脏药物代谢能力。 高蛋白饮食可增强美芬妥英、地西泮和普罗帕酮的代谢消除及使尿中醋氨酚和奥沙西泮的葡萄糖醛酸结合产物及醋氨酚结合产物增多。其机制可能是提高肝微粒体蛋白和细胞色素CYP450含量，使肝细胞滑面内质网面积增加。 纤维素可抑制肝微粒体细胞色素CYP450，降低细胞色素CYP450的含量和乙基吗啡-N-脱甲基酶以及苯胺羟化酶的活性。 酒精是CYP2E1的诱导剂，增加毒物、致癌物的活化，增加这些化学物质的毒性。 六、维生素及微量元素 对CYP450酶活性影响 维生素中的某些成分是生物膜合成和稳定必须的营养成分。维生素缺乏可损害肝脏微粒体混合功能氧化酶系统。 维生素A摄入不足，可降低肝脏微粒体细胞色素CYP450及其还原酶的含量，使其活性减低。 维生素B1 缺乏会增加肝微粒体细胞色素CYP2E1的含量，加快与之相关的药物代谢。 维生素C缺乏可减少肝微粒体CYP450的含量。而大剂量维生素C在体内与硫酸盐竞争，降低醋氨酚和水杨酰胺的硫酸结合反应； 微量元素缺乏可降低肝脏对药物的氧化代谢和清除能力，铁的缺乏可增加肝脏微粒体细胞色素CYP450的活性。 与合理用药有关的技术手段个体化用药 治疗血药浓度监测 （TDM) 监测血药浓度， 调整给药剂量，间隔时间 剂量个体化 与合理用药有关的技术手段个体化用药 药物基因组学 （ pharmacogenomics） 从基因水平了解药物作用靶点—受体 代谢药物的酶的遗传多态性 处方个体化 与合理用药有关的技术手段 CYP450s的研究 处方个体化 CYP450诱导活性高通量筛选方法（诱导机制） 竞争结合测定　 共转染报道基因系统