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第一节 概述 控释制剂定义: 《中国药典》2005版控释制剂的定义：系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，并且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。 　 控释制剂与普通制剂的比较： 1、能有效地减少用药次数，使用方便 2、药物采取恒速释放，提高用药的安全性 3、可降低对胃肠道的副反应 控释制剂与缓释制剂比较 （一）控制药物溶出速度 （二）控制药物扩散过程 水不溶性包衣膜和含水性孔道的包衣膜 1、水不溶性包衣膜 在此类系统中，水不溶性聚合物材料包裹在含药核心周围，释放时药物分配进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中。 2、含水性孔道的包衣膜 包衣材料中加入致孔剂增加包衣膜的通透性来获得需要的释放速率。 （三）溶出、溶蚀与扩散原理相结合 影响药物释放的因素主要为药物的溶出扩散，对于生物溶蚀型系统，不仅药物可以从骨架中扩散出来，而且骨架材料本身也有溶解过程。 （四）渗透压原理 （五）离子交换作用 其交换及扩散过程如下： 阳离子交换树脂： 树脂-——药物++X+=树脂-——X++药物+ 阴离子交换树脂： 树脂+——药物-+Y-=树脂+——Y-+药物- 药物释放与环境中的离子有关，在离子浓度恒定的皮下等组织适合该类制剂，胃肠因此离子浓度变化大，需对其药树脂进行包衣。 三、控释制剂的种类 （一）骨架型控释制剂 溶蚀型骨架片、不溶性骨架片、亲水性凝胶骨架片 （二）膜控释制剂 指在片剂、颗粒、微丸的表面上包一层或多层薄膜衣而制成的一类控释制剂。 释药速率最稳定，制备工艺最成熟。 原理：扩散释放，动力为渗透压或药物分子在聚合物中的溶出扩散行为。 类型：微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释制剂、膜控释小丸。 （三）渗透泵型控释制剂 定义：指利用渗透压原是制成的口服制剂。 分单室和多室渗透泵两种类型。 单室包括：普通型、具有半渗透性和肠溶性混合包衣材料型、具有不同渗透性多层包衣膜型、具有多层复合材料包衣型。 多室包括：具有类似活塞推动力添加剂成分的渗透泵、具有柔软隔膜的双室渗透泵、微型渗透泵等。 （四）脉冲式控释制剂 目的：遵照生物节律的需要，间隔特定的时间，血中出现脉冲式药物峰，达到治疗目的。 第二节　骨架型控释制剂 一、骨架片 二、胃内滞留制剂 三、生物黏附片 四、骨架控释小丸 一、骨架片 药物的释放速率与骨架的多孔性、弯曲性、扩散性以及药物的浓度有关。 分为多孔型和无孔型两种类型 常用的骨架材料：亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料。 使水溶性药物骨架片零级释放药物的方法 １、增加骨架材料的用量 ２、压制多层骨架片 ３、大量疏水性材料与少量溶胀性材料的合用 ４、不同特性的高分子材料的合用 ５、通过将骨架片包衣、改变骨架片的几何形状、制备梯度含药骨架片等 二、胃内滞留制剂 三、生物黏附制剂 第三节　膜控释制剂 适用对象：水溶性药物 类型：微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释制剂、膜控释小丸。 一、微孔膜包衣片 衣层：不溶型聚合物＋少量水溶性物质 　　　　dm/dt=AD(Cs-C)/I A为微孔膜的表面积，Ｄ为药物的扩散系数，Ｃs为膜内药物饱和溶液的浓度，Ｃ为胃肠液中药物的浓度。 二、膜控释小片 概念：将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片，其直径约2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊中。 属剂量分散型控释制剂 三、肠溶膜控释片 概念：将药物压制成片，包上肠溶衣、外面再包上一层含药物的糖衣层。 四、膜控释小丸 １、分类：包亲水薄膜衣的小丸、包不溶薄膜衣的小丸、微孔膜包衣小丸 ２、释药机制 （１）药物通过连续的包衣膜溶解／扩散 （２）增塑剂孔道释药机制 （３）加入致孔剂的衣膜的释药机制 第四节　渗透泵型控释片 一、概念：以渗透压作为释药能源的控释片。 二、释药速率公式： 　dm/dt=A/hLp(δΔπ-ΔP)*Cs A为包衣膜面积，h 为包衣膜的厚度，Lp为包衣膜的通透系数，δ为包衣膜对物质的反射常数，Δπ为包衣膜内外的渗透压差， ΔP为包衣膜内外的静压差， Cs为药物在片心中形成的溶液浓度。 三、控释原理 单室泵型 双室泵型 四、制备工艺 １、半透膜包衣材料的选择 ２、渗透促进剂的选择 ３、促渗透聚合物的选择 ４、释药孔径的设计 第五节　体内外评价 一、体外释放度的测定 １、释放介质的选择 ２、介质pH值的选择 ３、介质离子强度 ４、取样时间点与次数的设定 ５、重现性与均一性试验 ６、释药模型的拟合 二、体内外相关性研究 （一）关于体内外相关性的方法 体内外相关性：指由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数，与同一制剂的物理化学性质（如体外释放行为）之间，建立了合理的定量关系。 控释制剂的