瑞格非尼对人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶活性抑制作用的体外研究.PDF

格非尼对人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶活性抑制作用的 体外研究 1 2 1* 1 1 1 小雅 ，葛广波 ，唐辉 ，王亚乔 ，姚新成 ，李乐 (1. 新疆植物药资源利用教育部重点实验室，石河子大学药学院，石河子832002 ；2.上海中 医药大学，上海20 1203) 摘要：应用体外人肝微粒体及重组人源代谢酶孵育体系考察了瑞格非尼（regorafenib， REG ）对 12 种人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGTs ）的抑制作用，通过体外-体内外推 （IV-IVE ）预测REG 与经过UGT 1A1 代谢消除药物共服引 药物-药物相互作用（DDI ）的 风险。以混合人肝微粒体（HLM ）及重组人源UGTs 作为酶源，4- 甲基伞形酮 （4-MU ）作 为 UGTs 的非特异性探针底物，N-(3-羧丙基)-4-羟基-1,8-萘酰亚胺 （NCHN ）和 N-(正丁 基)-4-(4-羟苯基)-1,8-萘酰亚胺 （NPHN ）作为UGT 1A1 的特异性探针底物，三氟拉嗪 （TFP ） 作为UGT 1A4 的特异性探针底物，评估REG 对 12 种人UGTs 的抑制作用。通过非线性回 归并拟合曲线求得半数最大抑制浓度 （IC50 ），Lineweaver-Burk 和Dixon 作图法确定抑制类 型，二次作图法求得抑制动力学常数 （K ），并基于体外抑制动力学参数预测了 REG 抑制 i UGT1A1所引 DDI 的潜在可能性。体外抑制实验表明，REG 对UGT1A1 、UGT 1A7 、UGT1A9 和UGT2B7 具有较强的抑制作用, IC 为0.15～6.6 mol•L-1 ，K 为0.027～14 mol•L-1 。REG 50 i 可竞争性的抑制UGT1A1 催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应及UGT 1A1 催化的NPHN-O-葡糖 醛酸化反应，而非竞争性的抑制UGT 1A1 催化的NCHN-4-O-葡糖醛酸化反应，对UGT 1A7 、 UGT1A9 和UGT2B7 催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应呈现混合型的抑制类型。口服治疗剂 量的REG （160 mg•d-1 ）可导致UGT1A1 代表性底物NPHN 和NCHN 的AUC 分别增加 101%～302%和13%～109%。上述 果提示REG 与主要经UGT1A1 代谢的底物药物联 合应用时，可通过强效抑制 UGT 1A1 进而影响其在机体内的代谢清除，在临床使用过程中 需要密切关注。 关键词：瑞格非尼；尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶；酶抑制；药物-药物相互作用 中图分类号：R963 收稿日期：20 17-05-15；修回日期：20 17-07-22 基金项目：国家自然科学基金资助项目 ；新疆生产建设兵团科技攻关及成果转化计 划 （20 16AD008 ）；八师石河子市科技计划项目(2016HZ32) *通讯作者 Tel ；E-mail ：Th_pha@shzu.edu.cn Inhibition of regorafenib against UDP-glucuronosyltransferases 1 2 1* 1 1 1 SUN Xiao-ya , GE Guang-bo , TANG Hui , WANG Ya-qiao , YAO Xin-cheng , LI Le (1. Key Laboratory of the Ministry of Education of Xinjiang Phytom edicine Resources Utilization, Pharmacy School of Shihezi Universi