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本人声明,所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外, 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得 武汉理工大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一
同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示了谢意。
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研究生(签名): 导师(签名): 日期
中文摘要
姜黄素是一种天然的橙黄色酚羟基化合物,主要用于抗氧化、抗炎、抗癌。 但它水溶性差、稳定差、生物利用度低,限制了其在食品工业和药物治疗方面 的应用。透明质酸是一种天然高分子多糖,由 N-乙酰基-葡萄糖胺和 D-葡萄糖醛 酸单元组成,具有良好水溶性,可生物降解,并且能靶向癌细胞表面过表达的 CD44 受体。为了增强姜黄素的水溶性及稳定性,提高生物利用度,本论文以酸 敏感的酯键将姜黄素键合到透明质酸侧链形成两亲性前药聚合物,超声自组装 成纳米粒。论文对纳米给药系统的合成及表征、载药纳米粒的体外释放行为经 行了研究。本课题主要研究内容和结论如下:
(1)以姜黄素为羟基模型药物,以透明质酸为药物载体,以酯键为链接基 团,将姜黄素的羟基与透明质酸酸的羧基直接相连,合成了水溶性和稳定性较 好的姜黄素-透明质酸高分子前药(CCM-HA)。以红外光谱(FT-IR)和核磁共 振图谱(1H NMR)表征原料和产物,证明姜黄素成功共价偶联到透明质酸上。 调整反应物的投料比,分别得到不同载药量的前药,采用紫外分光光度法(UV-IR) 测得姜黄素载药量分别为 0.9423%、1.1854%、1.5273%、1.7704%、1.7895%。 与原药姜黄素相比,姜黄素-透明质酸前药水溶性提高了 16.25-48.3 倍,并且水 溶性与姜黄素载药量有关。
(2)制备高分子前药 CCM-HA1 胶束纳米粒,以芘荧光探针法测得纳米粒 的临界胶束浓度为 0.1175mg/mL,以透射电镜测得胶束纳米粒平均粒径为 150nm, 以动态光散射法测得胶束纳米粒平均粒径为 205nm。动态光散射法测得的粒径 较大是 HA-CCM 前药在水相中与水相互作用膨胀的结果。改变反应物投料比, 制得不同载药量的前药纳米粒,所形成的纳米粒粒径、电势随着载药量的增大 而减小。在生理 pH 条件下,纳米粒具有较好的稳定性,在两周内平均粒径、PDI 变化相对较小,HA-CCM3 纳米粒平均粒径从 186nm 增加到 212nm,虽然增加 了约 30nm,但是该粒径仍然在 200nm 左右,为前药体循环提供了促进作用。
(3)以高效液相色谱法(HPLC)测定了 CCM-HA 前药纳米粒的体外释放 行为,研究了纳米粒在化学环境下的释放特性。并考察了 pH 值以及载药量两个 因素对纳米粒释药行为的影响。结果表明,在 pH7.4 的 PBS 缓冲溶液中,18 小 时内纳米粒的累计释药率不超过 18%,而在 pH5.0 的缓冲溶液中,18 小时内纳 米粒的累计释药率高达 83%,这证明 CCM-HA 前药纳米粒具有 pH 敏感释药性;
I
随着载药量的减少,前药纳米粒释放速率减小,但总累计释药率几乎相等。
以上研究表明,以透明质酸为载体的姜黄素-透明质酸前药胶束纳米粒明显 增强了姜黄素的水溶性,体环境中的稳定性,前药依 EPR 效应到达癌组织能被 细胞内微酸环境水解,释放姜黄素。前药自组装形成为纳米胶束还能做为药物 载体,有望运载其他疏水性药物,达到联合用药的目的。
关键词:姜黄素,透明质酸,高分子前药,pH 敏感性
II
Abstract
Curcumin is a low molecular weight natural polyphenolic compound, Recently, numerous articles were released discussing the health beneficial effects of curcumin
such as antioxidant, anti-inflammatory,anti-cancer and many others 。curcumin are
low water solubi
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