姜黄素壳聚糖微球给药系统的研究-微生物与生化药学专业论文.docxVIP

中文摘要 姜黄素（Cur）是一种从植物姜黄根茎中提取的多酚类化合物，具有抗炎、 抗氧化、抗增殖、抗血管生成等多种药理活性。姜黄素水溶性差，对光敏感，在 中性及碱性环境中极易降解。Ⅰ期临床研究表明人体每天服用 12 g 姜黄素都是 十分安全的，但是它的生物利用度很低，主要是由于姜黄素在体内快速降解和消 除，导致较低的血药浓度。因此，提高姜黄素稳定性、溶解度及生物利用度显得 尤为重要。本文采用壳聚糖（Cs）为载体，以三聚磷酸钠（TPP）为交联剂，通 过离子交联法制备姜黄素壳聚糖微球（Cs-MPs-Cur），以改善其溶解性及生物利 用度。 本 文 建 立 了 姜 黄 素 体 内 外 的 分 析 方 法 ， 体 外 紫 外 分 光 光 度 法 用 于 Cs-MPs-Cur 体外溶出度的测定，体内高效液相分析方法用于其载药量、包封率、 稳定性及体内血药浓度的分析。上述方法简单，灵敏度高，专属性强，方法学验 证符合《中国药典》的规定。 采用响应面优化法优化 Cs-MPs-Cur 制备工艺。在预实验的基础上得知，微 球的性质受到制备过程中醋酸浓度（X1），药物载体比例（X2），交联剂 TPP 浓度（X3）的影响。因此，根据 Box-Behnken 中心组合实验设计原理，采用三因 素三水平实验设计方法，以载药量（Y1），包封率（Y2），收率（Y3），累计 释放量（Y4）及突释量（Y5）为考察指标，以得到前四项指标较高，突释量较低 的最优处方。通过考察因素和指标之间的相互作用，得到最优处方的制备工艺为： X1 为 1%（v/v），X2 为 0.83（w/w），X3 为 0.15%（w/v）。在此工艺条件下， 五项指标理论值分别为 62.92%，95.41%，66.20%，83.60%，18.45%，且与实测 值之间相关性好，偏差均小于 5%。 最优处方进行扫描电镜及粒径分布考察，表明 Cs-MPs-Cur 表面略粗糙，但 形貌基本规整，呈球形，粒径分布较窄，平均粒径为 10.68 μm。X-射线衍射及红 外光谱的测定表明药物在微球中结晶峰减少，但是药物和载体之间没有新化学键 的形成。微球稳定性实验表明，Cs-MPs-Cur 具有很好的光照、温度及湿度稳定 性。体内药代动力学研究表明，与 Cur 原料药相比，微球制剂的 C max 提高了 9 倍，血药浓度-时间曲线下面积（AUC 0-t ）提高 15.44 倍。因此，Cur 制成微球制 剂后生物利用度有明显提高。 综上所述，该制备工艺简便易得，响应面优化所得最优处方能够明显提高水 不溶性药物姜黄素的溶出度和生物利用度，是一种具有应用前景和研究价值的给 药系统。 关键词： 姜黄素；壳聚糖；微球；响应面优化法；生物利用度 ABSTRACT Curcumin, a polyphenolic compound derived from dietary spice turmeric, possesses diverse pharmacologic effects including anti- in?ammatory, antioxidant, antiproliferative and antiangiogenic activities. However, its limited aqueous solubility and degradation at alkaline pH restricts its bioavailability. Phase I clinical trials have shown that curcumin is safe even at high doses (12 g / day) in humans but exhibit poor bioavailability. Major reasons contributing to the low plasma and tissue levels of curcumin appear to be due to poor absorption, rapid metabolism and systemic elimination. To improve dissolution and bioavailability of this poorly water-soluble drug, curcumin loaded chitosan microparticles (Cs-MPs-Cur) were prepared with sodium tripolyphosphate (TPP) by ionotropic gelation method. Analytical methods of curcumin were e