金属富勒烯与顺铂联合使用的抑瘤作用及其机理的研究-生理学专业论文.docxVIP

IV IV PAGE PAGE VII 巨噬细胞吞噬，铁从红细胞内释放铁后增加了巨噬细胞内铁的含量。高铁诱导了 FPN1、 Ferritin 和 Hepcidin 的表达，Ferritin 与 FPN1 在结合铁上存在竞争，限制了铁的外排， 另外，Hepcidin 会与 FPN1 结合使其内化，减弱了 FPN1 外排铁的能力，两种因素最终 导致铁在脾脏的巨噬细胞中沉积，使脾脏组织受损。本研究可为动物体铁代谢研究提供 快速建立小鼠脾脏铁沉积的模型。另外低剂量顺铂对除脾脏之外的器官无损伤的结果可 为顺铂临床治疗提供参考。 4、对[Gd@C82(OH)22]n 与化疗药物顺铂的联合使用可作为免疫增强剂，尝试在临床 中的应用提供了有力的实验证据。 流式细胞仪和 Elisa 测定的数据表明，[Gd@C82(OH)22]n 能显著提高 CD4+型 T 细胞 的比例，在正常鼠和荷瘤鼠两组处理中，与对照组相比 CD4+型 T 细胞的比例显著升高 （P0.01），分别提高了 21.9%和 62.6%。细胞因子分析表明，[Gd@C82(OH)22]n 是通过 增加 CD4+型 T 细胞的 Th1 亚型细胞来实现对实体瘤的免疫抑制作用的，它可刺激 IL-2 和 IFN-α 细胞因子的分泌增多。细胞因子 IL-2 可促进 CD8+ T 细胞的增殖，进而增加 CD8+ 型 T 细胞的比例，使具有细胞毒功能的细胞数量增加，增强对肿瘤的细胞免疫功 能。同时[Gd@C82(OH)22]n 通过刺激机体的巨噬细胞增殖，使 TNF-α 因子的分泌增加， 进而杀死肿瘤细胞。顺铂单独使用不能产生以上的免疫增强反应，反而有较大的抑制作 用，但与 [Gd@C82(OH)22]n 联合使用会大大增强对机体的免疫刺激能力，提 示 [Gd@C82(OH)22]n 可做为与化疗药物配合使用的免疫增强剂在临床中使用。 5、[Gd@C82(OH)22]n 与顺铂的联合作用可逆转肿瘤细胞的抗药性是与其增强对细胞 内吞作用的激活有关。 [Gd@C82(OH)22]n 与顺铂联合作用可有效杀伤具顺铂抗性的肿瘤细胞，通过内吞抑 制剂阻断细胞内吞的实验证明，[Gd@C82(OH)22]n 是通过增强抗药性细胞的内吞作用， 使进入细胞内的顺铂增多，从而增强了对抗性细胞的毒性，达到逆转肿瘤细胞抗药性的 目的。 小结：[Gd@C82(OH)22]n 能显著抑制小鼠肝癌实体瘤，但对肝癌腹水瘤没有治疗效 果，细胞实验证实该纳米颗粒对 H22 细胞没有直接毒性。进一步研究其机制发现 [Gd@C82(OH)22]n 能激活体内的免疫系统，通过增加 Th1 型 CD4+型 T 细胞及其释放的 细胞因子 IFN-γ、IL-2 和 TNF-α 完成杀伤肿瘤的效果，与顺铂联合应用能显著提高治疗 效果，尤其是在免疫激活方面表现出良好的保护效果。针对顺铂抗性肿瘤细胞的体外实 验发现，[Gd@C82(OH)22]n 联合顺铂能有效逆转 PC-3 抗性细胞的顺铂耐药性，其机制有 可能是通过促进抗性细胞内吞作用来增加细胞对顺铂的摄入量，从而增强顺铂对癌细胞 的毒性。低剂量顺铂的应用虽然对大多器官不造成显著损伤，但它会引起脾脏的严重损 伤，主要表现为严重的脾脏缩小、含铁血黄素在脾脏中聚集增加、脾铁含量增加、FPN1 和 Ferritin 表达显著升高，初步认为顺铂干扰脾脏铁代谢的机制是造成脾损伤的一个重 要因素。 关键词：[Gd@C82(OH)22]n 含铁血黄素 Ferroportin 肿瘤免疫 顺铂 耐药性 VI VI PAGE PAGE VII Abstract Water-soluble metallofullerene [Gd@C82(OH)22]n is a novel nanomaterial, It has attracted considerable attention globally for its low toxicity and high performance for inhibiting tumor. Now it plays an important role in anti-cancer research due to its unique biological properties. Studies focused on anti-cancer mechanisms and toxicity would provide crucial information both theoretically and practically, thus it will be benefit for the further clinical cancer treatment. In our