课件：DNA损伤与修复.ppt

模板链的GATC序列甲基化 MutH仅切割新合成的DNA链 MSH（MutS homologs）蛋白 与MutL同源的MLH和PMS蛋白 真核细胞错配修复系统即无MutH蛋白，也无半甲基化标记母链。 错配修复系统利用冈崎片段连接前的DNA缺口辨别错配碱基所在的DNA链。 真核细胞核苷酸修复错配系统： 三、DNA严重损伤时需要重组修复 同源重组修复 ：参加重组的两段双链DNA在相当长的范围内序列相同（＞/=200bp），保证重组后生成的新区序列正确。 非同源末端连接的重组修复 ：哺乳动物修复方式。 同源重组修复 四、某些修复发生在跨越损伤DNA的复制事件之后 重组跨越损伤修复 合成跨越损伤修复 重组跨越损伤修复 SOS修复中LexA-RecA操纵子的作用机制 常见的DNA损伤修复途径 修复途径 修复对象 参与修复的酶或蛋白 光复活修复 嘧啶二聚体 光复活酶 碱基切除修复 受损的碱基 DNA糖基化酶、无嘌呤嘧啶核酸内切酶 核苷酸切除修复 嘧啶二聚体、DNA螺旋结构的改变 大肠杆菌中UvrA、UvrB、UvrC和UvrD，人XP系列蛋白XPA、XPB、XPC……XPG等 错配修复 复制或重组中的碱基配对错误 大肠杆菌中的MutH、MutL、MutS，人的MLH1、MSH2、MSH3、MSH6等 重组修复 双链断裂 RecA蛋白、Ku蛋白、DNA-PKcs、XRCC4 损伤跨越修复 大范围的损伤或复制中来不及修复的损伤 RecA蛋白、LexA蛋白、其他类型DNA聚合酶 DNA损伤和修复的意义 The significance of DNA damage and repair 第三节 一、DNA损伤具有双重效应 一是给DNA带来永久性的改变即突变，可能改变基因的编码序列或者基因的调控序列； 二是DNA的这些改变使得DNA不能用作复制和转录的模板，使细胞的功能出现障碍，重则死亡。 DNA损伤通常有两个生物学后果 二、DNA损伤修复障碍与肿瘤等多种疾病相关 DNA损伤与肿瘤、衰老以及免疫性疾病等多种疾病的发生有着密切的关联 遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC） 由错配修复(MMR)基因突变引起的对结直肠癌及某些其他癌症(如子宫内膜癌、胃癌)的遗传易感性。这些MMR基因突变以常染色体显性方式遗传,主要包括MLH1、MSH2（622位C/T转换，脯氨酸变成亮氨酸）、MSH6及PMS2基因突变,前二者较多见。 BRCA1基因 1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基因，英文简称BRCA1。1994年，又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。 BRCA1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。拥有这个基因的家族倾向于具有高乳腺癌发生率，通常发生在较年轻时，病人的两侧乳房都确癌，且同时患有卵巢癌。 已癌变的细胞本身的DNA修复功能却显著升高，能修复化疗药物引起的DNA损伤。 共济失调性毛细血管扩张综合症(AT)是一种单基因突变引起的遗传性疾病,表现为高辐射敏感性、进行性神经退变、免疫缺陷、早衰及易患癌症等. AT致病基因（ATM),1995年被克隆。定位于人染色体11q22-23.全长150kb,编码序列12kb。 资料可以编辑修改使用 学习愉快！ 课件仅供参考哦， 实际情况要实际分析哈！ 感谢您的观看 碱基损伤与糖基破坏： 化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而改变碱基的性质。 由于碱基损伤或糖基破坏，在DNA链上可能形成一些不稳定点，最终可导致DNA链的断裂。 碱基之间发生错配 ： 碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基的性质，导致DNA序列中的错误配对。 在正常的DNA复制过程中，存在着一定比例的自发碱基错配。 最常见的是组成RNA的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺入到DNA分子中。 DNA链发生断裂： 电离辐射、化学毒剂、磷酸二酯键的断裂、脱氧戊糖的破坏、碱基的损伤和脱落都是引起DNA断裂的原因。 碱基损伤或糖基破坏可引起DNA双螺旋局部变性，形成酶敏感性位点，特异的核酸内切酶能识别并切割这样的部位，造成链断裂。 DNA链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的DNA-糖基化酶除去，形成无嘌呤嘧啶位点（apurinic-apyrimidinic site, AP site），或称无碱基位点（abasic site），这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。 DNA 的共价交联： DNA双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱基以共价键结合，称为DNA链间交联（DNA interstrand cross-linking）。 DNA分子中同一条链中的两个碱基以共价