课件：第十三章 肿瘤遗传学.ppt

13q14 RB-1 遗传性视网膜母细胞瘤 野生型 突变 等位基因 生殖细胞 野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子 野生型等位基因发生体细胞突变成为突变基因纯合子 体细胞变化 散发性视网膜母细胞瘤 野生型等位基因发生第1次体细胞突变 野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子 野生型等位基因发生第2次体细胞突变成为突变基因纯合子 基因杂合性丢失(Loss of heterozygosity, LOH) 二次突变(打击)学说 Schematic of Cell Cycle E2F G1 S G2 M G0 pRB “分子警察”P53基因 p53基因定位于17p13.1，其编码的蛋白质含393个氨基酸残基，其突变与近50％种类的肿瘤发生有关。 P53的突变或缺失将使细胞在受到辐射损伤或致癌物刺激时无法阻断细胞周期，细胞失去了对G1期的监控功能，使细胞带着受损伤的DNA继续分裂，加速了基因组的不稳定性，导致一系列突变的积累，最终转化成逃避监控的恶性细胞。 Cyclin D CDK4,6 Cyclin E CDK2 E2F G S G2 M G0 p16, p15 p53 p21 p27 Schematic of Cell Cycle pRB 今又生 重组人p53腺病毒注射液，正常人肿瘤抑制基因p53 和改构的5型腺病毒基因重组而成，肿瘤基因治疗药物。 深圳市赛百诺基因技术有限公司，彭朝晖 一些主要的抑癌基因及其特征性肿瘤 基因 染色体定位 特征性肿瘤 蛋白产物及功能 跨膜受体类 DCC 18q21 结直肠癌 153kD，细胞粘附分子 胞质调节或结构蛋白 NF1 17q11.2 神经纤维瘤,肉瘤 327kD,Ras GTPase激活因子 NF2 22q12 神经纤维瘤 66kD，膜-骨架连接蛋白 APC 5q21 结肠、胃及胰腺癌 310kD，胞质蛋白 PTEN 10q23.3 成胶质细胞瘤 双重特异性磷酸酶活性（DSP） 细胞周期因子 p16 9p21 神经系统肿瘤 16kD，CDK4/CDK6抑制剂 p21 6p21 前列腺癌 21kD，CDK2，CDK3，CDK4，CDK6抑制剂 基因 染色体 定位 特征性肿瘤 蛋白产物及功能 转录因子及转录调节因子 DPC4/Smad4 18q21.1 胰腺癌 TGF-?、BMP等调节的SMAD相关蛋白 RB1 13q14 成视网膜瘤 110kD，G1?S调节因子 WT1 11p13 Wilms瘤 45kD，指样转录因子 P53 17p13 肉瘤、神经胶质瘤、乳腺癌 53kD，核内转录调节因子 VHL 3p25.5 嗜铬细胞瘤、肾癌 34kD，与Elongin B、Elongin C形成复合物，抑制低氧诱导基因表达；调节P27稳定性，调控fibronectin装配 DNA损伤修复因子 BRCA1 17q21 乳腺癌、卵巢癌 与AD51作用,DNA修复因子 BRCA2 13q12 乳腺癌、胰腺癌 与AD51作用,DNA修复因子 第四节 肿瘤发生的遗传学理论 单克隆起源假说 二次突变假说 多步骤损伤假说 单克隆起源假说(monoclonal origin hypothesis) 肿瘤细胞是单个突变细胞增殖而来的单克隆增殖细胞群。 二次突变学说(two mutation theory) 一些细胞的恶性转化需要两次或两次以上的突变。 正常 恶变 生殖细胞突变+体细胞突变 　 遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变 散发性肿瘤 多步骤损伤学说(multistep lesion theory) 细胞癌变往往需要多个癌相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的癌相关基因的激活与失活。不同癌相关基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以癌细胞表型的最终形成是这些被激活与失活癌相关基因的共同作用结果。 细胞增殖异常 干细胞化 正常细胞 细胞克隆性扩增 良性肿瘤形成 致癌因素 启动期 促进期 促癌因素 恶性肿瘤侵袭 与转移 恶性肿瘤形成 进展期 转移期 多步骤损伤学说(multistep lesion theory) 结肠癌发生的分子事件 第五节 遗传性恶性肿瘤 视网膜母细胞瘤 AD Wilms瘤 AD 家族性腺瘤性息肉综合征 AD Bloom综合征 AR Fanconi贫血 AR 共济失调毛细血管扩张症 AR 着色性干皮病 AR 视网膜母细胞瘤(retinoblasoma) 发生率约1/21000~1/10000，多在4岁以前发病 临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”,前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上