课件：表观遗传学和表型.ppt

主要包括：X染色体剂量补偿（X染色体失活）、DNA甲基化、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等。 表观遗传学的研究将有助于我们回答这样一些问题： 1、什么机制导致同一个细胞内的等位基因（DNA序列完成相同）发生了功能上的差异 2、这种差异机制是如何建立又是如何在连续的细胞传代中维持下去的？ 3、从一个单个受精卵发展成人体中200多种不同类型细胞过程中DNA的序列也是不变的，这一过程被认为主要受“表观遗传密码”的调控，这一密码是什么？ * 1、环境表观基因组学 收集了早期的环境影响通过表观基因组的修饰关联到疾病表型的根据。 首先讨论了对环境敏感的已知的或肯那个的表观遗传标记，主要集中在亚稳外延等位基因（metastable epialleles），是指在实验室对鼠的研究识别的一组基因，因为在老鼠中的研究对产前环境影响产后表型提供了一个强有力的根据。 * 讨论了支持环境诱导表观遗传改变的多代间的遗传的根据。 如何在动物研究的模型中确定环境表观遗传学在人类疾病的重要性。 * 环境的表观遗传目标 由于表观遗传标记的环境干扰，有三个基因组目标可能对基因表达有易感性：一些看家基因的启动子区域、与亚稳外延等位基因邻近的转座子元件和印记基因的调控元件。 DNA甲基化和组蛋白修饰在癌症的抑癌基因和致癌基因的启动子区域被显著改变。下面主要集中讨论印记基因和有亚稳外延等位基因的基因。 * 有亚稳外延等位基因的基因 亚稳外延等位基因定义为可以以一个可变、可逆的方式被表观修饰的位点，使得遗传上相同细胞出现表型分布。当前，仅有很少的这种基因被识别，包括老鼠的 、 和 。 对于刺鼠的 等位基因是描述最好的一个。在这种情况下，等位基因的表达与转座子的表观状态有关，大多数的转座子元件是沉默的，但是转座子元件的子集的表观遗传状态是亚稳的，并且以一个随机地方式从低甲基化到高甲基化变化。这种可变的表观遗传状态影响邻居基因的表达 * * 母体饮食也影响后代的表皮颜色。母亲在怀孕期间的饮食对后代的影响被直接关联到表观基因组的DNA甲基化改变。 印记基因 大多数的常染色体基因在父母等位基因中都表达，但接近1%的常染色体基因被印记。 * 基于印记缺陷引起某些疾病表型和甲基化标记的可能易感性的知识，我们认为印记位点是引起疾病的、环境的表观遗传异常目标。 对于为什么印记进化的最广泛的争论是父母冲突假说，印记不是物种适应的有利的适应，而是两性之间遗传战斗的有害结果。 这个理论预测，增加后代从母亲那儿提取的资源的印记基因将是母系沉默，相反，是母系表达。 * 尽管基因组印记基因随着胎盘的发展和胎生的出现第一次在哺乳动物中进化，但印记基因形成过程是动态的，在演化过程中允许同时确立和缺失。 一些疾病被关联到特殊的印记区域和基因。 * 表观遗传学和跨代效应 种系传输 对于环境在表观基因组上的影响的跨代遗传被认为是表型改变的原因的可能的机制，这种改变至少保持到F3代。 在人类和动物中的研究都表明在F0代母亲的初期的暴露将产生F2代的表型。 * 行为传输 通过对小鼠的研究证明代与代之间的培养行为不是通过种系遗传，而是行为传输，在产后一周的母亲的行为会对后代产生直接的影响 近来研究表明，这种母系影响涉及NGFIA（神经生长因子诱导蛋白A）的DNA甲基化和组蛋白修饰 * 环境表观遗传学的关键问题 当解除环境因子对疾病的控制时，哪些人类基因能增强疾病易感性？ 哪些环境因子有害的改变表观基因组学，并且以什么剂量改变？ 表观基因学在生殖、发育和疾病病原上的作用？ 营养补充可不可以减少化学和物理因子对表观基因组的有害影响？ * 表观遗传标记可不可以被识别，以用于早期疾病的检测？ 对于全基因组的表观基因组学的快速精确评估的检测技术的进步。 表观遗传学可不可以作为重要的调控机制整合到系统生物学中？ * 2、表型可塑性和人类疾病的表观遗传学 表观遗传疾病的统一主题是在表型可塑性上的缺陷。 什么是表观遗传疾病？在表观基因组上的缺陷导致的疾病，包括DNA甲基化的局部或全局的稠密度以及组蛋白的不正确的修饰；染色质修饰蛋白的功能或分布的改变引起的疾病；疾病中高阶环结构的破坏。 * * 综述了单基因疾病、癌症和常见复杂疾病的表观遗传学。对于疾病表观遗传学的一般的理论是表型可塑性的破坏，也就是细胞对于可塑性内在或外在的环境讯号做出反应而改变他们行为的能力。 * 单基因表观遗传疾病 单基因表观遗传疾病分为两类：涉及被表观调控的基因，如印记基因；作为整体影响表观基因组学，如DNA甲基化修饰符。 第一类的一个例子是脐膨出综合症，在患者中，每个印记子域的微缺失已经证实这些序列的调控作用，因为有这些缺失的个体显示了正常印记基因印记基因调控的丢失。 并且关联