TKI耐药后治疗策略研究进展.pptVIP

吉非替尼的再治疗 入组标准： 在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者 体力状况(PS) 0-2分，没有接受过根治性外科手术或放射治疗 吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上) 主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响 Namba Y, et al. Lung Cancer.?2013 Nov;82(2):299-304. 100 80 60 40 20 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 时间 (天) 吉非替尼再治疗 (n=65)：中位1272天 未接受吉非替尼再治疗 (n=270)：中位774天 P?0.001 OS (%) EGFR M+ 一线 吉非替尼 二线化疗 三线 吉非尼替 治疗有效≥ 6个月 1st PD 2nd PD 治疗有效≥ 4个周期 疗效 安全性 生活质量 动态监测EGFR 入组 CTONG1304研究：该项目由南京军区总院宋勇主任牵头的多中心研究 Re-Challenge治疗模式：期待研究结果 EGFR TKI耐药后：临床现象的异质性 EGFR-TKI治疗NSCLC失败 爆发进展 化疗 缓慢进展 局部进展 持续TKI治疗 持续TKI治疗 +局部治疗 Yang JJ,?et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 个体化治疗 新药临床研究——第三代TKI及其它? EGFR-TKI获得性耐药后的治疗选择 换成化疗 局部进展者考虑加用局部治疗 加用化疗 RECIST定义的PD后继续TKI治疗 — 特别是无症状缓慢进展时 明确耐药机制 参加新药临床研究 — T790M突变占耐药突变的60% 第三代EGFR-TKI 2014 ESMO Lung Highlights. 第三代EGFR-TKI：针对T790M 研究 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 Dacomitinib AZD9291 CO-1686 HM 61713 野生型EGFR ++ +++ + 突变型EGFR +++ +++ +++ EGFR“门卫” 耐药突变 (T790M) - ++ +++ 对活化突变有效 但耐药性增加 剂量限制性毒性 阻止了剂量递增 以抑制T790M 对活化突变和T790M均有高度活性 Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33. AZD9291治疗TKI耐药NSCLC的I期研究数据更新 队列1 20 mg 队列2 40 mg 队列3 80 mg 队列4 160 mg 队列5 240 mg T790M+ T790M- 1线 EGFR突变阳性 活检 Tablet T790M+ T790M- 1线 EGFR突变阳性 活检 T790M+ T790M+ T790M- T790M+ 6个研究组 剂量递增队列 未根据T790M 状态预选 扩展队列 根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认 或仅由中心实验室检测 研究人群： 既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制 EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI 主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性 次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效 Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD 全体可评估患者疗效反应 Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD AZD9291用于T790M+患者疗效 Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD 第三代TKI的安全性比较 Any grade(Gr3) Diarrhea Rash ILD Hyperglycemia QTc Erlotinib 57% 80% 1% NR NR Afatanib/Cetux 71% 97% NR NR NR CO-1686 23% 4% NR 55%(22%) 15(7%) AZD 9291 20% 27% 3 1% 1% HM 61713 21% 24% 10 0% 3% Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8011. 其他耐药基因对应化合物的研发进展 机制 发生率 可能的治疗 正在进行的研究 MET扩增 5-11% Cabozantinib+厄洛替尼 LY2875358?厄洛替尼 INC280+吉非替尼 II期 (NCT1866410) II期 (NC IB/II期 (NC HER2扩增 12-13% 高剂量间插式阿法替尼 Dacomitinib Ib期 (NCT016