精细有机合成和药物、调制剂生产的催化策略技术.pptx

第8章 精细有机合成和药物、调制剂生产的催化策略技术;8.1 概述8.2 环境友好的C-H键氧化 8.2.1 机理分析 8.2.2 生物激发的C-H氧化催化剂8.3 作为活化手段的氢键;概述;1、共价活化络合物反应 2、非共价活化过渡态反应. 3、用手性季铵盐活化的手性相转移反应 4、手性空腔中非对称催化转化等;金属催化;钯催化;该反应因为具有反应条件温和，区域选择性和立体选择性好，副反应少并且反应的反应物和副产物一般是无毒或低毒的无机硼酸，对环境友好，副产物容易从目标产物中分离出来，反应操作简单安全；其次相对于其它的有机金属试剂而言，有机硼试剂对醛基、酯基、氰基、硝基、羟基等在内的多种活性官能团兼容性好，受空间位阻影响不大、产率高以及芳基硼酸原料来源广泛且容易制备，而且对空气、水不敏感等优点而得到普遍应用的Aryl-Aryl键偶联方法，是现代有机合成最重要的手段之一，被应用到很多有机分子的合成领域[5]。目前，对该反应的研究主要集中在反应底物的拓展、寻找新的催化体系、减少或不使用复杂昂贵的配体，优化反应体系、使用新的实验技术如微波、无溶剂操作等方面。 ;另外，过渡金属催化的碳(SP2)?碳和碳(SP2)?杂催化偶联反应，通常都需要使用各种结构复杂的配体来提高催化剂的催化活性，过去二十年来，富电子的含膦(磷)配体、卡宾配体、含氮配体以及其它含杂原子配体的使用得到了较快发展，使得 Suzuki-Miyaura偶联反应也取得了重大突破。但是，钯催化剂价格昂贵，镍有毒性，并且对于许多配体或催化剂体系而言，存在着结构复杂、制备条件苛刻、容易失活及反应后难以回收使用的问题，这就使其应用于大规模反应受到了很大的限制。因此，开发价廉易制备的配体或催化剂体系，使其能够具有温和的催化反应条件、足够高的反应活性，降低催化剂的用量，扩展偶联反应应用范围，也是目前催化偶联反应中迫切需要解决的问题。 ;硫尿类配体，也即芳基脲;芳香脲（Ar-脲）;催化剂Ar脲给出自身分子中的H与受体分子中的O键合生成络合物;8.2 环境友好的C-H键氧化;存在缺陷的氧化剂;“绿色”氧化剂;含铁酶; 双核非血红素酶 如可溶性的甲烷单氧化酶，可将烷烃中最难氧化的甲烷氧化成甲醇。 氧化酶的几项困难：纯化、操作和稳定性。;8.2.1机理分析;二价铁与过氧化氢之间反应引发的自由基扩散的自由基：;拟定的血红素和非血红素催化剂引发的立构特征的羟基化机理：;非血红素铁酶催化：;上述的血红素铁酶和非血红素铁酶的催化循环，都设计高价的四价铁-OXO物种，而且合成的模式都是得到过渡中间态，有立构特征的单羟基化反应，这种无重视高度活性化的，且假定从基质中提取氢原子作为速率控制步骤。铁-OXO物种提取氢原子以利于生成短寿命的碳中心自由基和一种铁羟基单元。快速的OH基配体转移（再结合）生成羟基化产物。已开发了几种试验以确定承担氧化产物的物种。一个极简单的例证是环己烷氧化，转化率低时用金属基氧化剂是得到的主产物位环己醇。当生成自由扩散自由基是，它们可为氧气阱，导致声称等量的环己醇和环己酮。;8.2.2 生物激发的C-H氧化催化剂;卟啉催化剂; Groves J.T.团队首先使用模拟Cytp450活性相似体、PhIO铁作氧化剂用于婉婷的羟基化反应。由于过程倾向于氧化分解，且催化剂快速失活，故模拟合成应用未能继续发展。 后来，问题得以解决，采取的方??是on各国在大环间位处的多个苯基，用烷基或者鹵原子取代邻位、间位或者对位处的苯基，经此取代：1、提供了空间效应，避免了使催化剂失活的OXO络合物生成；2、在大环上用拖电子基团取代原来的亲电子基团，强化了金属-OXO基体的亲电子性；3β-吡咯位经卤化后衍生出的催化剂具有相当的电子活化和严格的马鞍形大环结构，有利于单核卟啉络合物促成OXO桥链二聚体的生成。从而，在羟基化反应中，很好地实现了催化剂的稳定性和高效率。;非卟啉单核铁催化剂;根据此项研究，可以概括出氢化用铁络合物催化剂设计规则： TPA配体可以按集中规律进行修饰。在吡啶环上位于3位和5位处用甲基取代，能够提高醇产物效率和选择性；反之，如引入失电子基团，置羧酸甲酯于一个或几个吡啶环的5位处，则会显著地降低反应效率，选择性则不受影响。这些因数表明，对稳定催化剂老说，配体的供电子能力是决定性因素。 在配体的吡啶环中，如果有一个以上的吡啶环上有α取代基，会导致反应效率下降，甚至改变了反应途径。 ;3. 吡啶的α取代基的引入，会增加空间效应，阻碍吡啶基团趋近铁中心，导致络合物分解。;8.3 作为活化手段的氢键;谢谢！